意大利臨床中心歷時5年對雙相情感障礙患者鋰和丙戊酸藥物的監測研究
發布日期：
2023-02-11
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導言：

丙戊酸( valproic acid，VPA) 是臨床一線的廣譜抗癲癇藥物，對各種類型的癲癇和并發癲癇樣抽搐均有良好的作用。同時，VPA也被美國FDA批準用于治療雙相躁狂，1994年的一項研究顯示了此藥物的療效，因而被大力推廣。然而VPA的副作用也很明顯，而且與服用劑量相關，包括胃腸道反應、血小板減少，特別是肝臟損傷。

鑒于VPA的副作用，臨床上常保守使用VPA，造成很多情況下VPA的血藥濃度不足，達不到治療效果，這也使得VPA治療過程中血藥濃度檢測(TDM)、常規的血液轉氨酶檢測成為必要的用藥參考。



一項在意大利比薩臨床中心歷時5年的對雙相情感障礙患者鋰和丙戊酸藥物的監測研究


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文章摘要




這項研究中，意大利比薩大學臨床中心報道了2016-2020年期間中心收治的雙相情感障礙患者中鋰和丙戊酸(VPA)單獨或聯合使用的血漿藥物濃度值（Cp值），其中包括12294份VPA樣本，7449份鋰樣本和1118份兩者聯合使用的樣本。關于鋰Cp監測，多項研究強調0.5-0.8 mmol/L是慢性治療的最佳范圍，低于0.4 mmol/L則不太可能產生臨床反應。VPA的治療應用范圍為50 ~ 100 μg/mL, Cp值與臨床療效呈線性相關，低于50 μg/mL的VPA臨床療效尚未得到證實。在研究者的研究中，雖然很少發現這兩種藥物的毒性水平，但是發現有大約三分之一的患者(約)在治療期間出現亞治療性Cp值。此外，在幾例接受多次采血的患者中數據顯示，初始亞治療Cp值僅發生部分變化，也未達到治療窗口。在年齡因素的分析中，研究者發現青少年中鋰和VPA 的Cp值的百分比高于成人和老年組。在性別因素的分析中，兩者Cp值分布時沒有顯示差異。????
綜上所述，本研究表明，雖然TDM已被許多專家廣泛使用，但在臨床實踐中優化藥物治療仍有改進之處。

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前言




在精神失?；颊咧?，約有1/3的患者盡管進行了治療，但是并沒有獲得明顯的改善，據其原因，部分是由于暫?；驔]有正確的服用藥物[1]。此外，不同的患者對同種藥物的治療反應很難進行預測，其藥代動力學特征有很大不同，而且藥物的相互作用也可能影響療效[2, 3]。
基于以上原因，在精神失?；颊咧委熤?，治療藥物濃度檢測（TDM）顯得尤為重要，這可以提供較準確的治療范圍，且可以降低藥物的副作用風險[4, 5]。在藥物調換中，TDM甚至是用藥指導原則中所推薦的[5, 6]。有意思的是，在最近的一項對225名醫生的調查中，大部分的醫生只注重用藥（比如鋰）是否會出現毒性反應，而忽視其合理的治療濃度范圍，僅5%的醫生在發現濃度過低時調整濃度[6]。
在許多精神異常疾病，比如雙相障礙（BDs）被認為是一種非常嚴重、復雜，需要長期治療的疾患，而且患者的治療依從性不佳[7]。自上世紀70年代被認可以來，鋰一直被認為是BDs的治療金標準，甚至研究表明預防雙相障礙I型（BD-I）復發方面，鋰單一療法也優于丙戊酸（VPA）和其他的治療[8]。然而，混合狀態、快速循環使用障礙等因素限制了鋰的療效。因此，也常單獨使用VPA或者VPA與鋰聯合使用作為替代手段[9]。
關于鋰Cp監測，一些研究強調0.5-0.8 mmol/L是慢性治療的最佳血清濃度。鋰水平低于0.4mmol/L與臨床反應無關[10]。在比薩大學進行的一項研究中發現了類似的證據，該研究涉及單獨使用鋰或聯合使用VPA和卡馬西平治療的住院患者。觀察期內，鋰濃度高于0.50 mmol/L的患者臨床改善明顯。鋰最常見的不良反應是多尿/多飲、惡心、腹瀉、震顫、認知遲鈍、腎功能不全和甲狀腺功能減退。對于其中許多，已經描述了與鋰Cp的相關性[11]。
關于鋰Cp監測，研究較多，結果顯示0.5-0.8 mmol/L是慢性治療的最佳血清濃度。鋰水平低于0.4mmol/L與臨床反應無關。但是，沒有多少研究分析了VPA血漿監測。在一項研究中，急性躁狂期的最佳臨床反應是血漿水平高于 90 μg/mL，而在維持治療中，觀察到 75 -99 μg/mL 之間的范圍是預防復發和停藥的最佳范圍。VPA的血漿濃度與臨床療效之間存在線性相關性[12]。
基于以上研究的不完整性，這項研究對鋰和VPA在BDs患者中單獨或聯合用藥中的Cp值進行了觀測。同時也分析了性別、年齡等其他因素對Cp值的影響。


03

結果分析




2.1. 2016-2020 年期間鋰和 VPA 血液樣本的分布
該研究從比薩大學醫院的收集了為期5年的鋰和VPA的Cp值數據。鋰樣本總數為7449份，其中4275份（57.39%）來自精神科，864份（11.60%）來自兒童神經精神科，其余2310份（31.01%）來自其他單位（圖1)。結果顯示，鋰樣品的Cp值中值多年來保持穩定，約為0.5mmol/L（表1)。


同期，VPA樣本共12294份，其中5087份（41.38%）來自精神科，1640份（13.34%）來自兒童神經精神病學，其余5567份（45.28%）來自其他單位（圖1).VPA Cp樣品的中值多年來一直保持穩定，Cp接近50 μg/mL（表1)。

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表格1報告每年收集的鋰和VPA樣品總數，以及Cp中值和相對四分位距（IQR）。

圖表1 2016-2020年來自比薩大學醫院（Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana，AOUP）不同臨床單位（精神病學，兒童神經精神病學等）的鋰和VPA血液樣本的百分比。

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2.2. 鋰和 VPA樣本 的Cp值分布
對于鋰，慢性治療的治療窗口在 0.5-0.8 mmol/L 之間，在急性期可增加到 1.2 mmol/L。此外，研究者認為0.4-0.5 mmol/L的范圍接近最佳水平，低于0.4 mmol/L的被認為是亞治療性的。其中31.52%的Cp值<0.4 mmol/L，16.89%在0.41–0.5 mmol/L之間，42.49%在0.51–0.80 mmol/L之間，8.66%在0.81–1.20 mmol/L之間，0.44%在>1.20 mmol/L（圖2)。來自精神病學部門的鋰樣品的分布相似，分別為33.29%<0.4 mmol/L，18.01%在0.41-0.5 mmol/L之間，41.38%在0.51-0.80 mmol/L之間，7.02%在0.81-1.20 mmol/L之間，0.30%為>1.20 mmol/L（圖2)。由圖可見，大約42%的樣品在治療范圍內（0.5-0.8 mmol/L）， ?而其余的則不在治療范圍內，超過30%的樣品低于0.4 mmol/L。

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圖表2?鋰Cp（mmol/L）的分布，表示為占總人口的百分比（粉紅色）或僅占精神科單位的百分比（藍色），除以范圍（<0.4，0.41-0.50，0.51-0.80，0.81-1.20，>1.20）。通過z檢驗在兩個人群中Cp樣本的分布沒有顯著差異。


對于VPA治療窗口在 50-100 μg/mL 之間，高于 120 μg/mL 的 Cp 被評估為毒性。此外，研究者認為40-50μg/mL的范圍接近最佳水平，并將Cp值<40μg/mL視為亞治療?？傮w而言，35.64%的VPA樣品<40 μg/mL，16.65%在40–50 μg/mL之間，46.27%在50–100 μg/mL之間，1.29%在100–120 μg/mL之間，0.16%為大于120 μg/mL（圖3)。來自精神病學單位的VPA樣本的分布相似，小于40 μg/ mL的為35.39%，40-50 μg/mL之間為18.22%，50–100 μg/mL之間為44.56%，100–120 μg/mL之間為1.14%，0.16%為>120 μg/mL（圖3)。與鋰類似，幾乎 50% 的 VPA 樣品在治療范圍內（50-100 μg/mL），而其余則不在治療范圍內，35% 低于 40 μg/mL。毒性范圍內的值實際上不存在。

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圖表3 VPA?的Cp值分布，占總人口的百分比（粉紅色）或僅精神科單位的百分比（藍色）。數據分別顯示了2016年至2020年的所有五年數據。z檢驗在兩個群體中Cp樣本的分布差異無統計學意義。


2.3.?鋰和 VPA 的Cp值在不同年齡的分布

由于研究者沒有發現樣本總數與精神樣本之間存在任何特殊差異，因此研究者分析了患者年齡和Cp的分布。
關于鋰Cp，研究者觀察到治療范圍內的樣本百分比，在0.5-0.8 mmol/L和0.8-1.2 mmol/L之間，18歲以下的患者（48.15%和19.66%）明顯高于19-65歲的患者（42.57%和6.73%）（p = 0.024和<0.001，z檢驗）和66歲以上的患者（33.70%和7.78%）（p < 0.001 和 0.056，z 檢驗）。同時，亞治療Cp（<0.4 mmol/L）在66歲以上患者（39.97%）和19-65歲患者（32.79%）中明顯更多，而在18歲以下的患者中，僅在18.80%的樣本中（p < 0.001，z檢驗）（圖4)。在這三個不同隊列中，鋰中位數中，這種與年齡相關的差異也很明顯，其中18歲以下的患者為0.63（0.32）mmol/L，19-65歲患者為0.50（0.30）mmol/L，66歲以上的患者為0.47（0.31）mmol/L（p < 0.001， Kruskal-Wallis檢驗）。該研究表明，與其他類別相比，青少年組的鋰Cp值在治療范圍內更多，而在老年組中最低。

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圖表 4 鋰Cp值的分布。Z 檢驗顯示，不同年齡組的Cp 分布比例存在統計學意義差異，特別是對于低于0.4 mmol/L 的樣本和 0.5-0.8 mmol/L 之間的樣品。


VPA的分布情況與鋰有類似的趨勢。在整個樣本中，18歲以下的患者中有66.14%處于治療范圍(50-100 μg/mL)，而19-65歲的患者中只有43.12%和66歲以上的患者中只有28.67%的患者在該范圍內(p < 0.001, z檢驗)（圖5）

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圖表 5VPA Cp值的分布。z-檢驗顯示，不同年齡組的Cp分布比例存在統計學上的顯著差異，特別是對于<40 μg/mL和50 μg/mL和100 μg/mL之間的樣品。

同樣，與19-65歲的患者（37.86%）和18歲以下的青少年（18.38%）相比，66歲以上的老年患者（52.90%）亞治療水平（<40μg/mL）更常見（p?<0.001，z檢驗）。這三個不同隊列的VPA中值在18歲以下的患者中為60（17.95）μg/mL，在19-65歲的患者中為46.7（25.00）μg/mL，在66歲以上的患者中為38.5（31.20）μg/mL（p?<0.001，Kruskal-Wallis檢驗）。


2.4.?性別與鋰和 VPA的Cp值的分布的關系

在鋰和VPA表現出相似的分布。女性中鋰的中位數濃度為0.52mmol/L（IQR 0.32毫摩爾/升），男性為0.51mmol/L（0.31mmol/L）（圖6)。女性的VPA中位濃度為48.25 μg/mL（33.35 μg/mL），而男性為49.1 μg/mL（30.00?μg/mL）。中值采用Kruskal-Wallis檢驗（圖6)。

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圖表 6 鋰（mmol/L）和VPA（μg/mL）Cp值的分布。男性（藍色），女性（粉紅色）。在比例（z檢驗）上沒有發現差異，顯示高度相似性。


2.5.?鋰和 VPA 亞治療 Cp 患者的多次給藥分析

由于大量樣本低于治療范圍，研究者決定詢問這些值在治療期間是否保持不變，或者是否為了達到治療窗口而對其進行了修改。

通過分析精神科的患者樣本，研究者總共發現了198名患者，他們的鋰的用量從低于0.5 mmol/L開始一年內連續三次給藥。這些患者的中位Cp從第一次給藥（0.33 mmol/L）到第二次給藥（0.45 mmol/L）顯著增加，但從第二次給藥到第三次給藥（0.47 mmol/L）的中位Cp增加較少（p < 0.001，Kruskal-Wallis試驗）。然而，這種增加未達到大多數患者的治療窗口（圖7)。

對VPA進行了類似的分析，我們發現180例初始Cp值<50μg/mL的患者在一年內連續接受了三次給藥。第一個劑量的中位VPA Cp為32.9μg/mL，第二個劑量為43.75μg/mL，第三個劑量為46.25μg/mL。從第一個到第二個，VPA中位數水平的增加是顯著的，但從第二個到第三個沒有顯著增加（p < 0.001，Kruskal-Wallis檢驗）;且未達到治療范圍（圖7).

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圖表 7 從亞治療濃度開始，精神科患者（198）中鋰Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的中位數鋰Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的箱線圖。


2.6.?聯合治療中鋰和 VPA Cp值的分布

該研究中有1118個樣品同時服用了鋰和VPA。參考前面的下限設定，在這些樣本中，只有10.29%處于治療窗口，如果將鋰的下限修訂為0.4 mmol/L，VPA修訂為40 μg/mL，則為26.48%，當這兩種藥物一起給藥時，這種方法可以被認為是合法的（圖8)。散點圖顯示29.70%的樣品鋰含量低于0.4 mmol/L，且VPA含量低于40 μg/mL，而2.95%的樣品鋰含量高于0.8 mmol/L，且VPA高于100 μg/mL。

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圖表 8 散點圖表示聯合治療中鋰Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的分布（1118例）。藍色區域突出顯示了鋰 （0.5–0.8 mmol/L） 和 VPA （50–100 μg/mL） 治療范圍內的樣品。另一個灰色區域顯示接近治療范圍的鋰（0.4-0.5 mmol/L）和VPA（40-50μg/mL）的值。


04

討論




雖然在精神疾病臨床治療中，TDM是大力推薦的檢測手段，但是在實踐中實際應用比例不盡如人意。有調查顯示，在鋰劑治療期間，30-40%的患者在12個月內未接受藥物血漿監測[13]。
在本研究中也顯示，大約50%的鋰和VPA的Cp低于治療范圍，其中約32%的鋰低于0.4 mmol/L，約35%的VPA低于40μg/mL，這種方案的臨床療效迄今尚未得到證實。而且，無論兩種藥物單獨使用，或者聯合使用，都有很高比例的患者一直是在亞治療CP狀態下。造成這一現象的可能解釋是，臨床醫生更加注意避免副作用，特別是需要長期服用藥物的情況下，更傾向于保持低劑量。
因此，有必要加強TDM的介入，以早期發現處于亞治療CP狀態的患者，改善臨床治療效果。


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