萬(wàn)古霉素是一種糖肽類(lèi)抗生素，廣泛用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所引起的皮膚軟組織感染、心內膜炎、肺炎、骨關(guān)節感染、中樞神經(jīng)系統感染等重癥疾病^[1]。但是萬(wàn)古霉素治療的一個(gè)主要問(wèn)題是容易誘發(fā)急性腎損傷(AKI)，其誘發(fā)概率在在12% - 43%之間。而且可以明顯觀(guān)察到萬(wàn)古霉素暴露量與AKI的發(fā)生概率間呈現正相關(guān)。這使得有必要對狹窄的藥物治療指標與AKI的發(fā)生率之間的關(guān)系進(jìn)行詳細研究。

2020年修訂的萬(wàn)古霉素使用和TDM共識指南建議，嚴重MRSA感染的目標AUC_0-24/MIC應當設定在400 – 600范圍(假設MIC為1 mg/L)^[2]。該指南還建議可以在接近穩態(tài)時(shí)的谷C_min和峰C_max濃度來(lái)獲取最佳TDM。但是，該指南并未就AUC_0-24的治療有效性和安全性進(jìn)行深入討論。該研究進(jìn)一步研究了指南所提出的400-600的AUC_0-24/MIC值在預防AKI的意義。

該研究是一項為期1年的回顧性單中心研究，評估了2020年1月至2020年12月在首爾國立大學(xué)盆唐醫院接受TDM的患者的藥代動(dòng)力學(xué)和AKI發(fā)生率的關(guān)系。入組該研究的受試者均至少需要有兩個(gè)可量化的萬(wàn)古霉素濃度。受試者必須在進(jìn)行TDM咨詢(xún)前7-28天里已經(jīng)評估過(guò)eGFRs，且超過(guò)60 mL/min/1.73 m2，作為腎小球濾過(guò)率(eGFRs)變化的基線(xiàn)。該研究以治療前后以肌酐值增加大于1.5倍或絕對值增加0.3 mg/dL為指標判定為AKI。數據分析中，AUC_0-24和C_min分別采用一點(diǎn)和兩點(diǎn)抽樣方法計算。在評測AKI的可預測性時(shí)，AUC_0-24臨界值設定為500、600和700 mg*h/L，C_min設定為15和20 μg/mL。

研究共納入407例符合納入標準的TDM患者數據。其中，161例TDM病例被納入分析。在分析的TDM數據中，可觀(guān)察到萬(wàn)古霉素AUC0-24與肌酐變化率呈正相關(guān)。在評估AUC_0-24?cutoff值與肌酐變化率之間的相關(guān)性時(shí)，在兩種采樣方法中，只有當cutoff值為500 mg*h/L時(shí)，與肌酐增加顯著(zhù)相關(guān)。

用ROC曲線(xiàn)估計AUC_0-24的閾值時(shí)，一點(diǎn)法為524.26 mg*h/L，二點(diǎn)法為563.45 mg*h/L。這一臨界值與之前建議的563至1300 mg*h/L相當或更低^{[3, 4]}。用ROC曲線(xiàn)估計C_min水平閾值時(shí)，一點(diǎn)法為8.95μg/mL，兩點(diǎn)法為10.66μg/mL。這一臨界值也低于先前建議的15至20μg/mL的治療范圍（圖1）。

在多變量分析中，研究了其他可能影響AKI發(fā)生率的危險因素，并計算了萬(wàn)古霉素暴露閾值。除了AUC_0-24?(563.45 mg*h/L)和低谷(8.95μg/mL)閾值外，其他危險因素與AKI之間均無(wú)關(guān)聯(lián)。這表明計算出的閾值是AKI的獨立預測因子，可以作為治療目標范圍的上限。

綜上所述，該研究的結論基本與2020年修訂的萬(wàn)古霉素TDM指南一致。計算得到的AUC_0-24值為563.45 mg*h/L(兩點(diǎn)抽樣法)，接近指南建議的上限600 mg*h/L。不過(guò)該研究也提示采用單點(diǎn)的Cmin也可以作為AKI的預測因子應用。這使得在患者不愿配合兩點(diǎn)抽樣AUC_0-24檢測時(shí)，可以采用C_min來(lái)預防AKI的發(fā)生。

圖表?1?預測AKI發(fā)生的AUC_0-24和C_min??Cutoff值ROC曲線(xiàn)圖。AUC為ROC曲線(xiàn)下面積