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病例詳情
● 1例18歲異基因外周造血干細胞移植術(shù)后女性患者服用環(huán)孢素100 nag、1次/12 h,嗎替麥考酚酯1.0 g、1次/12 h,甲潑尼龍8 mg、1次/12 h,環(huán)孢素血藥濃度維持在177~283 ng/L。●?2個(gè)月后因肺部真菌感染加用伏立康唑200 mg,1次/12 h口服。用藥第8天,患者出現頭痛、頭暈、視物模糊等癥狀,急診入院。對癥治療無(wú)效且繼續加重,出現牙關(guān)緊閉、四肢抽搐等癲癇樣發(fā)作癥狀,急查環(huán)孢素血藥濃度為378 ng/L,考慮其癲癇樣發(fā)作與環(huán)孢素血藥濃度過(guò)高有關(guān)。●?停用環(huán)孢素和伏立康唑,對癥治療10 d后癥狀好轉。但肺部真菌感染未控制,重新給予伏立康唑200 rng,1次/12 h,將環(huán)孢素減量為75 mg,1次/12 h,血藥濃度維持在250 ng/L左右。入院治療12 d患者帶藥出院。●?隨訪(fǎng)1個(gè)月,上述癥狀未再出現[1]。?
用藥討論
骨髓造血干細胞移植術(shù)后患者由于使用免疫抑制劑,常會(huì )引起真菌感染。伏立康唑為廣譜三唑類(lèi)抗真菌藥,口服吸收好,生物利用度達90%以上,耐藥率低,常作為首選藥物用于移植術(shù)后進(jìn)行性、侵襲性真菌感染的治療。伏立康唑主要通過(guò)肝臟細胞色素P450(CYP450)同工酶?CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝,但也是這3種酶的抑制劑,與其他藥合用時(shí)可以影響其他藥物的代謝。
環(huán)孢素含有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽,為常用免疫抑制劑。該藥主要經(jīng)肝臟代謝。凡抑制或誘導CYP450酶系的藥物,均能提高或降低其血藥濃度。環(huán)孢素常見(jiàn)不良反應有腎損害、高血壓、多毛等,可能與影響線(xiàn)粒體功能有關(guān)一。也可引起腦病癥狀,表現為失憶、定向力障礙、抽搐、聽(tīng)覺(jué)異常、視物模糊等。此外有報道還可引起貝切特氏征、帕金森綜合征等。有研究表明環(huán)孢素可對海馬、腦白質(zhì)、雙側葉、左枕葉、左顳葉等部位造成損害,可能與少量藥物透過(guò)血.腦脊液屏障有關(guān)。這些病變具有可逆性,降低劑量、停用或改用其他免疫抑制劑后可逐漸減輕或消失[2].
有報道在病情穩定的腎移植患者中,伏立康唑可使環(huán)孢素的最大血藥濃度及藥時(shí)曲線(xiàn)下面積至少分別增高13%和70%,停用伏立康唑后仍需監測環(huán)孢素的血藥濃度。本例患者在加用伏立康唑后環(huán)孢索血藥濃度較用藥前高限值升高約30%,并出現頭痛、視物模糊、四肢抽搐及可疑腦白質(zhì)病變,實(shí)屬罕見(jiàn)。本例患者的治療中合用了嗎替麥考酚酯。嗎替麥考酚酯有中樞神經(jīng)系統不良反應,也可引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。因此,不能排除兩種免疫抑制劑共同作用導致神經(jīng)系統毒性的可能[3]。?
TDM對于藥物相互作用提示的重要性
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