他克莫司用藥指南——個(gè)性化治療的策略解讀
發(fā)布日期：
2023-11-27
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Tacrolimus

他克莫司用藥指南——個(gè)性化治療的策略解讀


他克莫司

他克莫司作為肝、腎移植術(shù)后抗排斥反應的一線(xiàn)用藥，在臨床上得到了較好的治療效果。但由于其有效劑量下治療窗窄，藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、敏感度及耐受性的個(gè)體差異大，給予同樣劑量的他克莫司會(huì )出現不同的血藥濃度，從而導致肝腎功能損害、惡心、嘔吐及高血糖等不良反應。國內外對他克莫司的合理用藥發(fā)布了相關(guān)指南。慮到種族以及不同疾病間存在差異，本文對已有指南進(jìn)行解讀，并結合我國最新發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南( 試行) 》，歸納整理了適用于中國人群的他克莫司個(gè)體化用藥方法，以期為臨床他克莫司的合理使用提供幫助。



個(gè)體遺傳差異對他克莫司用藥的影響



他克莫司體內血藥濃度易受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡和病理生理狀態(tài)等。其中，遺傳差異是導致個(gè)體差異的主要原因。他克莫司在體內主要通過(guò)肝進(jìn)行代謝，其血藥濃度與人體代謝酶的活性高度相關(guān)。肝藥酶 CYP3A4及CYP3A5是他克莫司在肝中進(jìn)行脫甲基代謝的主要酶類(lèi)，其中 CYP3A5 的基因多態(tài)性與遺傳高度相關(guān)，存在顯著(zhù)的種族差異，見(jiàn)表 1。由于 CYP3A5 的基因多態(tài)性對他克莫司的血藥濃度具有顯著(zhù)影響，世界各國均發(fā)布了基于藥物基因組學(xué)的他克莫司用藥指南。
美國臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟的指南建議: CYP3A5 慢代謝型患者推薦使用標準劑量的他克莫司，快代謝型和中代謝型患者推薦的起始劑量應增加至標準劑量的 1.5 ～ 2.0 倍，并通過(guò)治療藥物監測調整給藥劑量。2011 年荷蘭藥物基因組學(xué)工作組也指出他克莫司的代謝和 CYP3A5 的基因多態(tài)性具有相關(guān)性，但并未給出具體的劑量調整建議。2015 年我國發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南( 試行) 》中也明確強調 CYP3A5 在他克莫司的代謝中具有重要作用，其活性降低可導致他克莫司的血藥濃度升高，不良反應增加，攜帶 CYP3A5* 3 / * 3 基因型的移植患者應減少他克莫司的用藥劑量，以避免發(fā)生藥物不良反應。各國指南中基于 CYP3A5 基因型推薦的他克莫司起始劑量見(jiàn)表 2。


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上述指南均從藥物基因組學(xué)的角度提出了他克莫司劑量調整建議，為臨床合理、安全地使用他克莫司提供了參考。而治療藥物監測是目前臨床中檢測他克莫司合理用藥的另一個(gè)重要手段，國內外也制定了他克莫司治療藥物監測的相關(guān)指南。


他克莫司的治療藥物監測




01


他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

他克莫司口服后在胃腸道吸收不完全，且個(gè)體差異大。有些患者口服后迅速吸收，在0.5 h可達最高血藥濃度，有些患者在1～3 h達峰。生物利用度為5%～67%，在肝移植患者中該藥平均生物利用度約為 21.8%，腎移植患者中約為 20.1%。他克莫司吸收后可廣泛分布在體內，在心、肝、腎等組織中血藥濃度較高。他克莫司主要經(jīng)肝代謝，目前發(fā)現至少有 9 種代謝產(chǎn)物，其中缺甲基組被認為是肝微粒體的主要代謝產(chǎn)物，其代謝后主要由膽汁經(jīng)糞便排出體外。

02


他克莫司使用方法

他克莫司作為免疫抑制劑用于器官移植時(shí)，一般推薦口服給藥，無(wú)法口服給藥時(shí)才考慮靜脈用藥，但應盡早( 一般 2～3 d 內) 轉為口服給藥。從靜脈轉口服時(shí)，首次口服劑量應在停止靜脈用藥后 8～12 h 給予?？诜o藥時(shí)，建議空腹或至少餐前 1 h 或餐后 2～3 h 分 2 次服用( 早晚各 1 次) ，以溫水送服最佳。如必要，可將膠囊內容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。2010 年中華醫學(xué)會(huì )器官移植學(xué)分會(huì )制定的《他克莫司在臨床腎移植中的應用指南》和 2016 年《中國腎移植受者免疫抑制治療指南》均推薦他克莫司口服劑量為 0．05～0．25 mg /( kg·d)。靜脈給藥時(shí)，總劑量推薦為 0.05～0.10 mg /( kg·d) 。2015 年《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南》推薦他克莫司口服給藥劑量為 0．075～0．150 mg /( kg·d) ; 靜脈給藥時(shí)，總劑量推薦為 0．01 ～ 0．05 mg /( kg·d) 。具體用藥方式和劑量范圍見(jiàn)表 3。但上述指南均未根據患者的代謝類(lèi)型給出具體起始劑量。


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?

03


?他克莫司的治療藥物監測與目標谷濃度

他克莫司的治療窗窄，其治療劑量接近于中毒劑量，不同個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)特征和生物利用度存在較大差異，因此必須監測他克莫司血藥濃度，并根據監測結果進(jìn)行給藥劑量的調整，從而在一定時(shí)間內盡快達到目標血藥濃度。目前，臨床上一般采用谷濃度( C0 )?作為他克莫司治療藥物監測指標，并根據其進(jìn)行個(gè)體化用藥劑量調整。但由于他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)特征存在較大的個(gè)體差異，在某些情況下谷濃度與濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積之間的相關(guān)性較差。
最新研究表明，相比于全血谷濃度，他克莫司和環(huán)孢素等鈣調磷酸酶抑制劑的細胞內藥物濃度與藥效相關(guān)性更為顯著(zhù)，可作為新型治療藥物的監測指標。但這一觀(guān)點(diǎn)仍缺乏相關(guān)指南支持。國內外的相關(guān)指南對他克莫司血藥濃度的監測頻率和目標谷濃度的范圍給予相應的建議和規定。如改善全球腎病預后組織( Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)?推出的《KDIGO?臨床實(shí)踐指南:?腎移植受者的診治》對于使用他克莫司作為免疫抑制劑的腎移植患者推薦監測他克莫司血藥濃度，且監測頻率至少應達到以下要求:?移植術(shù)后短期內隔日監測，直到達到目標濃度;?更改藥物或患者狀況出現變化可能影響血藥濃度時(shí)應立即測定;?出現腎功能下降提示有腎毒性或排斥反應時(shí)應立即測定;?建議使用服藥后?12 h?谷濃度作為他克莫司治療藥物監測指標。
此外，中華醫學(xué)會(huì )器官移植學(xué)分會(huì )?2015?年制定的《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南》和《中國兒童肝移植臨床診療指南》、2010?年制定的《他克莫司在臨床腎移植中的應用指南》和?2016?年制定的《中國腎移植受者免疫抑制治療指南》均提出，應根據臨床需要確定治療藥物監測頻率。同時(shí)也推薦給藥后?12 h?谷濃度作為他克莫司治療藥物監測指標，并建議在給藥前?0.5 h?內抽血。不同器官移植患者的他克莫司治療藥物監測頻率和目標谷濃度見(jiàn)圖?1、圖2?


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個(gè)體化用藥建議



目前，國內臨床中他克莫司的用藥主要依托治療藥物監測技術(shù)，臨床醫師往往參考他克莫司用藥指南推薦的起始劑量范圍，結合臨床經(jīng)驗選擇用藥劑量，再根據治療藥物監測結果不斷調整給藥劑量以達到目標血藥濃度。這種傳統的用藥方式在臨床上存在一定滯后性，增加了發(fā)生不良反應的風(fēng)險和治療成本。因此，為彌補以往只根據血藥濃度進(jìn)行他克莫司給藥的不足，本研究解讀并分析上述指南，將藥物基因組學(xué)與治療藥物監測有機結合，整合歸納出適用于中國人群的他克莫司個(gè)體化用藥建議。我們提出的他克莫司個(gè)體化用藥方法可分為 2 個(gè)階段，包括起始劑量預測和維持劑量調整。首先，使用他克莫司前，利用基因檢測技術(shù)確定 CYP3A5 基因分型以判斷患者的代謝類(lèi)型，預測他克莫司的起始劑量; 然后，根據治療藥物監測的結果對用藥劑量進(jìn)行個(gè)體化調整。達到目標濃度后仍需定期進(jìn)行治療藥物監測，以提高臨床療效，避免不良事件的發(fā)生。他克莫司個(gè)體化用藥建議見(jiàn)圖 3


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丹大生物

他克莫司（化學(xué)發(fā)光）性能驗證方案



比對項目：他克莫司（FK506）
實(shí)驗方案：對比某進(jìn)口品牌與丹大生物DF200i兩種方法學(xué)，驗證他克莫司檢測試劑盒的一致性與差異性的研究。
實(shí)驗結果：樣本測值相關(guān)性R2=0.9743,滿(mǎn)足實(shí)驗要求。


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他克莫司相關(guān)性分析



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【參考文獻】

［1］陳建良．淺述他克莫司在皮膚科的臨床應用［J］．中國實(shí)用醫藥，2013，8( 32) : 249-250．

［2］中華醫學(xué)會(huì )器官移植學(xué)分會(huì )．他克莫司在臨床肝移植中的應用指南［J］．中華器官移植雜志，2010，31( 11) : 696-698．

［3］中華醫學(xué)會(huì )器官移植學(xué)分會(huì )腎移植學(xué)組．他克莫司在臨床腎移植中的應用指南［J］．中華器官移植雜志，2010，31( 9) : 565-566．

［4］中華醫學(xué)會(huì )器官移植學(xué)分會(huì )．他克莫司在臨床肝移植中的應用指南［J］．實(shí)用器官移植電子雜志，2015，3( 3) : 129-133．

［5］?Baughman?ＲP，Meyer KC，Nathanson I，et al．?Monitoring of nonsteroidal immunosuppressive drugs in patients with lung disease and lung transplant recipients: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines［J］．?Chest，2012，142( 5) : e1S-e111S



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