抗癲癇藥物

癲癇反復發(fā)作對患者及其家庭乃至社會(huì )均造成很大危害，國際社會(huì )越來(lái)越關(guān)注癲癇患者生活質(zhì)量的提高，明確提出：抗癲癇治療的目標應該是完全控制驚厥，無(wú)或僅有輕微不良反應，保持正常的生活方式。目前癲癇最常用、最重要的治療手段仍是藥物治療，抗癲癇藥物 (AED) 合理、規范、適時(shí)和正確的使用，癲癇患者的發(fā)作近60％可得到完全控制且停藥后無(wú)發(fā)作。盡管經(jīng)過(guò)一個(gè)多世紀的發(fā)展，AED 治療取得了長(cháng)足的進(jìn)步，但仍有不少問(wèn)題值得關(guān)注。本文綜述 AED 治療相關(guān)研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹遺傳學(xué)研究對臨床抗癲癇治療的影響、治療藥物監測 (TDM) 在臨床癲癇治療中的應用。

遺傳因素對于癲癇藥物治療的影響一般可歸為藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩方面：即影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄；影響藥物和靶受體在細胞水平上的相互作用等。
迄今發(fā)現的影響 AED 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的基因主要有 3 種類(lèi)型：編碼 AED 轉運蛋白的基因、編碼 AED 代謝酶的基因以及編碼 AED 作用靶受體的基因。主要側重于研究這些基因在耐藥性中的作用，試圖闡明耐藥發(fā)生機制進(jìn)而找出解決方法，以減少耐藥的發(fā)生，提高療效。
癲癇患者約 30% 存在多藥耐藥。多藥耐藥最常指通過(guò)至少 3 種合適的 AED 足量足療程治療后癲癇癥狀仍然存在，對此有兩種假說(shuō)，即轉動(dòng)蛋白過(guò)表達假說(shuō)和藥物靶點(diǎn)假說(shuō)。轉動(dòng)蛋白過(guò)表達假說(shuō)認為，活動(dòng)過(guò)度或過(guò)表達的轉運蛋白將 AED 從致癲癇組織中轉運出去，使組織中藥物濃度低于控制癲癇所需的濃度因而不能有效控制癲癇發(fā)作。藥物靶點(diǎn)假說(shuō)認為，由于 AED 作用的靶受體發(fā)生了結構或功能上的變化，導致其對 AED 的敏感性下降從而產(chǎn)生多藥耐藥。慢性癲癇患者多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)生了改變，對 AED 的敏感性下降。遺傳學(xué)研究可以更好地了解產(chǎn)生 AED 抵抗的分子機制，從而開(kāi)發(fā)更有效的新藥。

治療藥物監測 (TDM）始于 20 世紀 60 年代，流程見(jiàn)圖 1。其通過(guò)測定體液中藥物濃度，運用藥動(dòng)學(xué)和臨床藥理學(xué)原理，借助計算機專(zhuān)業(yè)軟件，擬合各種數學(xué)模型求出藥動(dòng)學(xué)參數；根據患者臨床特點(diǎn)設計個(gè)體化給藥方案 ( 包括給藥劑量、途徑、間隔及療程等 )，指導臨床個(gè)體化藥物治療，達到療效最大而毒副作用最小，患者獲益最大而風(fēng)險最小的目的。TDM 出現之前，欲制定合理給藥方案只能根據臨床經(jīng)驗來(lái)調整 AED 的劑量，其起效慢且發(fā)作及中毒風(fēng)險高。在癲癇患者治療中應用 TDM 首先是因為癲癇發(fā)作無(wú)規律可循，采用 AED 預防，通常很難預測所用劑量是否對于長(cháng)期發(fā)作的控制有效；其次，AED 過(guò)量時(shí)的毒性反應癥狀有時(shí)與癲癇發(fā)作類(lèi)似，難以分辨。因此，監測個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)特征差異大的藥物，有利于充分發(fā)揮 AED 的作用并有助于判斷藥物的毒副反應。

目前臨床癲癇治療的 AED 有傳統的藥物如卡馬西平、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、乙琥胺和撲米酮，還有近年開(kāi)發(fā)的新藥如非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯、替加賓、左乙拉西坦、奧卡西平和唑尼沙胺等。AED 作用機制主要包括：提高 GABA 能神經(jīng)傳遞、降低谷氨酸能神經(jīng)傳遞、抑制電壓門(mén)控離子通道和改變細胞內信號轉導通路等。新型 AED 的開(kāi)發(fā)途徑主要是針對上述靶點(diǎn)對現有 AED 進(jìn)行化學(xué)結構改造，開(kāi)發(fā)有效而不良反應更小的目標化合物；利用體內和體外癲癇試驗模型對化合物進(jìn)行初篩；研究癲癇發(fā)作的大腦病理生理過(guò)程，發(fā)現新的 AED 靶點(diǎn)。
癲癇患者首選以單藥治療。一項回顧性調查顯示，癲癇患者在使用第 1 種 AED 單藥治療失敗后改用第 2 種 AED 單藥治療時(shí)，13% 患者的發(fā)作可達到完全控制；但在多種單藥治療無(wú)效后換用聯(lián)合治療時(shí)，僅 3% 患者的發(fā)作能達到完全控制。多藥治療的缺點(diǎn)包括不良反應增加、患者依從性降低、致畸風(fēng)險增加以及費用增加等。目前普遍認為，至少在試用 2 種單藥治療無(wú)效后，才可考慮幾種 AED 聯(lián)合治療。與傳統 AED 相比，新型 AED 具有較好的藥動(dòng)學(xué)特征，不良反應較少，藥物間相互影響少，一定程度上改善了傳統藥物聯(lián)合應用中的各種使用限制。

[1] International League Against Epilepsy. ILAE commission report. The epidemiology of the epilepsies: future directions[J]. Epilepsia, 1997, 38(5): 614-618.

[2] Tate SK, Sisodiya SM. Multidrug resistance in epilepsy: a pharmacogenomic update[J]. Expert Opin Pharmacother, 2007, 8(10): 1441-1449．

[3] Kwan P , Brodie MJ . Definition of refractory epilepsy: defining the indefinable?[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(7): 27-29.

[4] Bialecka M, Hnatyszyn G, Bielicka -Cymerman J, et al. The effect of MDR1 gene polymorphism in the pathogenesis and the treatment of drug -resistant epilepsy[J]. Neurol Neurochir Pol, 2005, 39(6): 476-481 .
[5] 陳冰, 蔡衛民. 抗癲癇藥物的治療藥物監測與個(gè)體化用藥進(jìn)展 (下) [J]. 中國藥師 , 2010, 13(2): 200-202