分享 | 臨床常用藥物的治療藥物監測研究進(jìn)展
發(fā)布日期：
2023-10-10
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隨著(zhù)藥學(xué)技術(shù)的發(fā)展，傳統的用藥方法已經(jīng)不能滿(mǎn)足人們對治療效果的期望，2008年國際藥學(xué)聯(lián)合會(huì )（FIP）發(fā)出了《全球醫院藥學(xué)大會(huì )共識》，重申醫院藥師的共同目標和責任，即通過(guò)合理、安全、有效、適當及經(jīng)濟的用藥，來(lái)優(yōu)化治療效果，從20世紀的“千人一藥一量”，邁向21世紀的“量體裁衣”個(gè)體化用藥。治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是近20年來(lái)形成的一個(gè)較新的臨床藥學(xué)分支，在藥物治療過(guò)程中，通過(guò)觀(guān)察藥物療效，監測患者生物體液?(?包括全血、血清、血漿或尿液等?)?中藥物及活性代謝產(chǎn)物的濃度，結合藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)基本理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調整，從而實(shí)現最佳的治療效果，保證藥物治療的有效性和安全性。本文綜述了近十年來(lái)免疫抑制劑、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、抗癲癇藥物及心血管系統藥物TDM的研究情況，為TDM項目的開(kāi)展和個(gè)體化給藥方案的制定提供參考。




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不同藥物的研究進(jìn)展

進(jìn)行TDM的藥物主要包括以下情況：治療指數低、安全范圍窄、毒性大；具有非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征和藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大；需長(cháng)期預防或治療應用；聯(lián)合用藥時(shí)會(huì )發(fā)生相互作用而致血藥濃度變化。目前，國內進(jìn)行TDM的藥物約占臨床常用藥物的10%，主要包括免疫抑制劑、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、抗癲癇藥物及心血管系統藥物等。


01

免疫抑制劑

由于免疫抑制劑治療窗窄且個(gè)體差異較大，用于實(shí)體器官移植時(shí)需進(jìn)行TDM，免疫抑制劑包括環(huán)孢素A（CsA）、依維莫司（EVE）、霉酚酸酯（MPA）、雷帕霉素（SIR）和他克莫司（FK506）。其中CsA和 FK506 最為常用。CsA是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，廣泛應用于骨髓移植。由于治療窗窄，毒副作用多，在使用時(shí)需定期監測血藥濃度，及時(shí)調整給藥劑量。常規采血點(diǎn)為服藥前采血測定谷濃度（C0），但是前瞻性研究表明，服藥2小時(shí)后濃度（C2）與濃度 - 時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）的相關(guān)性更高，可以更好地反映CsA 的吸收情況。

Hélène Bourgoin 等采用群體藥代動(dòng)力學(xué)模型監測腎移植患者體內 CsA 的 AUC，該研究給予 84 位腎移植患者 CsA 微乳制劑治療，采用非線(xiàn)性混合效應模型法進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，平均群體藥代動(dòng)力學(xué)參數清除率為30 L/h，表觀(guān)分布容積為79.8 L，吸收時(shí)間為52 min，吸收滯后時(shí)間為7 min。相對于 CsA，FK506 免疫效應較好，不良反應發(fā)生率低，為肝腎移植中的一線(xiàn)治療藥物。但由于FK506 用藥劑量較小，有效血藥濃度范圍窄，治療劑量和中毒劑量相當接近，且個(gè)體間及個(gè)體內藥物動(dòng)力學(xué)差異大，因此需進(jìn)行TDM。當血藥濃度維持在20 ng/mL 以下，大多數患者臨床狀況可控；另外根據移植患者個(gè)體對于排斥及耐受性的臨床評估可減低維持治療的劑量。服用 FK506 的腎移植患者推薦參考值如下：術(shù)后 1 個(gè)月內全血谷濃度為6～15 ng/mL，第2～3個(gè)月為8～15 ng/mL，第 4～6 個(gè)月為 5～10 ng/mL，并維持；服用 FK506 的肝移植患者推薦參考值如下：術(shù)后 1個(gè)月內目標全血谷濃度為10～15 ng/mL，第2～3個(gè)月為7～11 ng/mL，第 4～6 個(gè)月為 5～8 ng/mL，并維持。FK506 在常規TDM中使用C0?作為指標，而在歐洲和美國，使用AUC作為指標。Saint-Marcoux F 等指出 AUC 為FK506 藥物暴露的最好指標，可采用基于限定取樣方案的貝葉斯估計計算，調整FK506的劑量達AUC靶值。



02

抗菌藥物

萬(wàn)古霉素屬糖肽類(lèi)抗菌藥物，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的首選藥物，萬(wàn)古霉素治療指南推薦采用谷濃度作為治療 MRSA 感染的劑量。萬(wàn)古霉素谷濃度的參考范圍：一般感染為 10～15 μg/mL，復雜感染為 15～20 μg/mL，谷濃度的血液采集應在再次給藥前 30 min。并推薦采用 AUC0 ～ 24 h/ 最小抑菌濃度（MIC）作為評價(jià)萬(wàn)古霉素治療金黃色葡萄球菌感染的有效指標，參考范圍為AUC0 ～ 24?h/MIC ≥ 400。Cardile AP 等考察了減少萬(wàn)古霉素初始谷濃度的給藥時(shí)間對臨床療效的影響，結果顯示減少初始谷濃度的給藥時(shí)間可以提高萬(wàn)古霉素治療革蘭陽(yáng)性菌感染（特別是 MRSA 感染）的療效。替考拉寧是治療革蘭陽(yáng)性球菌的糖肽類(lèi)抗菌藥物，對革蘭陽(yáng)性菌，尤其是對MRSA有較強的抗菌活性。相關(guān)研究提示，應用高劑量替考拉寧治療重癥革蘭陽(yáng)性菌感染，治療效果良好，細菌清除率高。Ramos-Martín V 等給予18名新生兒常規劑量替考拉寧（第1 d 給予負荷劑量16 mg/kg，后給予維持劑量8 mg/kg，qd)，120 h后測得平均谷濃度為12.9 mg/ kg，只有38.8% 的患兒達到谷濃度＞15 mg/kg 的目標。祖育娜等評價(jià)不同劑量替考拉寧在治療老年重癥革蘭陽(yáng)性菌感染患者的C0、臨床療效及不良反應，結果發(fā)現初始應用高劑量及維持劑量替考拉寧的療效良好，可達到有效 C0，且不良反應無(wú)增加。建議可在監測替考拉寧C0?的同時(shí)提高用量，以提高療效。



03

抗腫瘤藥物

大多數抗腫瘤藥物治療指數低且毒性大，體內吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程存在較大差異；研究表明，給予相同劑量的抗癌藥，患者的血藥濃度可相差3～10?倍。亟需進(jìn)行TDM來(lái)指導個(gè)體化用藥。甲氨蝶呤（MTX）是抗葉酸劑，主要通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶（DHRF）起作用。美國食品藥品監督管理局（FDA）指出，MTX體內正常C0?為?24 h ≤10 μmol/L，48 h ≤ 1 μmol/L?和?72 h ≤ 0.2 μmol/L。當?24 h＞50 μmol/L?或?48 h＞5 μmol/L?為早期排泄延遲；72 h＞0.2μmol/L?或?96 h＞0.05 μmol/L?為排泄延遲。目前，國內主要采用的MTX監測時(shí)間點(diǎn)和濃度標準為?24 h ≤ 10.0 μmol/L、48 h ≤ 1.0 μmol/L和?72 h＜?0.1 μmol/L，并以此調整亞葉酸鈣（CF）的解救劑量。與FDA推薦標準相比，用藥后72 h的安全濃度存在差異，可能是由于大劑量MTX?治療后?CF的解救是非常復雜的平衡過(guò)程。CF解救在一定程度上可降低MTX的毒性，但解救正常細胞的同時(shí)也可拮抗MTX的治療效果。CF開(kāi)始解救時(shí)間目前國內尚無(wú)統一標準。Widemann BC等給予476名大劑量MTX治療引起腎損傷和排泄延遲的患者靜脈注射羧肽酶進(jìn)行解救，采用?HPLC?測定解救前后的MTX的血藥濃度。結果顯示，在使用羧肽酶解救的12.5 d?后，64 %的腎損傷患者從不良反應事件≥ 2?級恢復到1級或0級。鄒羽真等收集了1050例甲氨蝶呤血藥濃度的檢測結果，分析血藥濃度與年齡、體質(zhì)量指數、給藥劑量、輸注時(shí)間、生化指標等因素的關(guān)系。結果顯示，停藥后?20 h，651?例（占62.00%）患者的MTX濃度＜?1.0 μmol/L，312?例（占?29.71%）在1～5 μmol/L，87例（占8.29%）≥ 5.0 μmol/L。表明患者的年齡、體質(zhì)量指數、給藥劑量、輸注時(shí)間、尿量、總膽紅素水平、肌酐清除率以及白蛋白水平可影響血藥濃度分布。



04

抗癲癇類(lèi)藥物

臨床常用的抗癲癇藥主要有苯妥英鈉（Phenobabital，PB）、苯巴比妥（phenobarbita，PB）、卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）和丙戊酸（Alproata acid，VPA）等，其中CBZ是治療兒童神經(jīng)運動(dòng)性發(fā)作的首選藥，但此藥治療范圍較窄（4～12 g/mL），因此需進(jìn)行?TDM?以確保臨床用藥安全。夏曉霞探討血藥濃度監測下?CBZ?治療癲癇大發(fā)作與部分性發(fā)作的有效性和安全性，評價(jià)臨床療效。結果表明?CBZ?治療癲癇大發(fā)作與部分性發(fā)作時(shí)進(jìn)行TDM，對臨床及時(shí)調整用藥方案、降低癲癇發(fā)作頻率具有重要意義。尚利娜等發(fā)現年齡和性別均是?CBZ?血藥濃度和清除率的影響因素。CBZ?需在血藥濃度監測基礎上調整用藥劑量，采取從低到高的方式，根據患者的臨床療效和血藥濃度逐漸增加用藥劑量。



04

心血管系列藥物

地高辛是治療心力衰竭的經(jīng)典藥物，也是最早用于治療心血管疾病的藥物之一。但是治療指數低，安全范圍窄，個(gè)體差異大等原因使得地高辛需進(jìn)行TDM。李國揚報道地高辛血藥濃度個(gè)體差異較大，TDM對減少地高辛中毒和實(shí)現個(gè)體化給藥具有重要作用。陳舒晴等發(fā)現根據患者年齡、肌酐清除率、合并用藥情況適當調整地高辛劑量，可提高臨床療效，減少中毒幾率。







結語(yǔ)

TDM的目標是實(shí)現個(gè)體化給藥，在治療窗內調整血藥濃度固然重要，但是臨床情況較復雜，藥物劑型、給藥途徑、生物利用度、采血時(shí)間、檢測方法、疾病狀態(tài)、患者的依從性等均會(huì )影響藥物 TDM。因此，臨床藥師與醫師需密切配合，綜合分析患者病理生理狀態(tài)、藥物使用情況與血藥濃度結果，調整給藥方案，更好地達到治療目的，真正做到個(gè)體化治療。



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