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發(fā)布日期：
2023-09-25
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治療藥物監測

TDM
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治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是臨床藥學(xué)工作的一個(gè)重要組成部分，是進(jìn)行個(gè)體化治療的手段之一。隨著(zhù)現代分析技術(shù)水平的提高，血藥濃度測定日漸成熟。近期本院臨床藥學(xué)室擬增加萬(wàn)古霉素、卡馬西平、丙戊酸鈉、地高辛、環(huán)孢素、他克莫司和嗎替麥考酚酯這7種藥物的 TDM，在籌措過(guò)程中，發(fā)現文獻報道及部分醫院的有效血藥濃度范圍不十分明確。經(jīng)咨詢(xún)幾家已經(jīng)開(kāi)展 TDM 的醫院，其中有的醫院并未給出有效血藥濃度范圍，有的醫院給出的血藥濃度范圍過(guò)于寬泛，無(wú)參考價(jià)值，有失監測初衷。故筆者通過(guò)查找文獻，分析能夠達到藥物治療目的的最低有效濃度和出現中毒反應的最小中毒濃度，以期作為臨床 TDM 值的參考范圍。









一 7種藥物有效血藥濃度

Blood
concentration

萬(wàn)古霉素（VAN）
01

Eli Lilly Japan K.K,Seishin Laboratories?生產(chǎn)的注射用鹽酸 VAN 說(shuō)明書(shū)中注明：靜滴結束 1~2 h 后血中濃度（即峰濃度）為 25~40μg·mL-1，最低血藥濃度不超過(guò)10μg·mL-1。同時(shí)指出，峰濃度 60~80μg·mL-1?以上，谷濃度超過(guò)30μg·mL-1， 可出現腎、聽(tīng)力損害等副作用。國內已發(fā)表文獻大多以 5~10μg·mL-1為推薦治療谷濃度。2009 年美國有關(guān)指南推薦，VAN 的谷濃度應達到10~20μg·mL-1，而菌血癥、心內膜炎、骨關(guān)節炎、腦膜炎以及院內感染的肺炎患者應達到15~20μg·mL-1；國外有報道，VAN 對 MRSA HAP 的臨床治療失敗率為40.0%，其最低抑菌濃度 (MIC) 增高可能是原因之一。國內有研究發(fā)現 MRSA 菌株的高 MIC 值患者的 VAN 臨床治療無(wú)效率、病原菌未清除率及復發(fā)率均高于低 MIC 值患者。因此，本院采用美國指南推薦的標準作為患者 VAN 谷濃度值的有效參考范圍，這也與 VAN 臨床應用劑量專(zhuān)家組推薦一致；其峰濃度參考說(shuō)明書(shū)的規定為 25~40μg·mL-1，最高不得超過(guò)60μg·mL-1。


卡馬西平（CBZ）
02

通過(guò)查閱不同生產(chǎn)廠(chǎng)家的 CBZ 藥品說(shuō)明書(shū)，發(fā)現其有效血藥濃度表述不一：北京太洋藥業(yè)有限公司和河南天方藥業(yè)股份有限公司的 CBZ 的說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有明確該藥的血藥濃度范圍；北京紫竹藥業(yè)有限公司、賽諾菲（杭州）制藥有限公司和齊魯制藥有限公司的說(shuō)明書(shū)明確血藥濃度范圍為“維持血藥濃度應在 4～12μg·mL-1”；北京諾華制藥有限公司的說(shuō)明書(shū)表述為“在治療范圍”的穩態(tài)血漿濃度具有極大的個(gè)體差異：據大多數患者在4~12μg·mL-1（ 即 17~50μmol·L-1）”。多數參考文獻和《臨床用藥須知》中明確 CBZ 成人有效血藥濃度為 4~12μg·mL-1。郭桂梅研究發(fā)現，采用 Dimension 臨床生化系統及CRBM Flex試劑盒測定CBZ谷濃度，當 CBZ 血藥濃度在 8~10μg·mL-1，甚至>10μg·mL-1時(shí)其療效仍較差，故不應盲目增加 CBZ 的劑量，即使達到中毒劑量，其療效也可能沒(méi)有變化。我院常備的 CBZ 為北京諾華制藥有限公司和齊魯制藥有限公司兩個(gè)廠(chǎng)家生產(chǎn)的藥品，將其有效血藥濃度范圍界定在 4~12μg·mL-1。李苗霞等研究發(fā)現，采用熒光偏振免疫法測定 CBZ 谷濃度值，CBZ 在血藥濃度< 4μg·mL-1時(shí)，控制癲癇發(fā)作的有效率為46.43%，因此，TDM 不是制定和調整 CBZ 給藥方案的唯一依據，醫師首先一定要結合臨床癥狀來(lái)實(shí)施個(gè)體化的藥物治療。


丙戊酸鈉（VPA）
03

有研究報道，VPA 不同血藥濃度范圍內都出現了不良反應，隨著(zhù)血藥濃度的增加，不良反應的發(fā)生率有增多的趨勢?！杜R床用藥須知》將 VPA 有效血藥濃度范圍界定為50~100μg·mL-1。而賽諾菲（杭州）制藥有限公司說(shuō)明書(shū)按 VPA 的適應證提供了不同的有效范圍參考值：抗癲癇為40~100μg·mL-1；抗躁狂為 50~125μg·mL-1。劉立麗等研究發(fā)現，采用熒光偏振免疫法測定 VPA 谷值，其血藥濃度與療效呈低度相關(guān)；在血藥濃度低于常規的有效范圍（< 50μg·mL-1）時(shí)，仍有45.7% 的患者控制良好。從文獻中不能確定其< 50μg·mL-1?患者組中介于40~50μg·mL-1?的患者比例有多少，故也難以判斷其< 40μg·mL-1?患者的控制情況。大部分文獻中 VPA 抗癲癇的有效范圍參考值也界定在 40~100μg·mL-1。曾艷等研究發(fā)現，采用熒光偏振免疫法測定 VPA 谷值，其血藥濃度在 90~160μg·mL-1的患者均未出現嚴重不良反應或肝功能、血常規指標的嚴重異常。因此，VPA 血清濃度> 100μg·mL-1是否定位為危急值還值得商榷，但應嚴密監測患者肝功能、血常規。本院最終以賽諾菲（杭州）制藥有限公司說(shuō)明書(shū)提供值（表 1）為有效范圍參考值。


地高辛（DIG）
04

有研究表明，DIG 中毒的發(fā)生與血藥濃度有一定的關(guān)聯(lián)性，可通過(guò)監測血藥濃度來(lái)預防 DIG 中毒的發(fā)生。DIG?說(shuō)明書(shū)中對其血藥濃度相關(guān)提示如下：“地 高辛血藥濃度為> 2.0~2.5 ng·mL-1，應警惕地高辛藥物過(guò)量或毒性反應”。2010 年版《臨床用藥須知》中 DIG 的治療血藥濃度為 0.5~2.0 ng·mL-1。2010 年版發(fā)布后，大部分文獻依然采用 0.8~2.0 ng·mL-1?為 DIG 的血藥濃度參考范圍?；诒ＷC臨床療效考慮，本院按 0.8~2.0 ng·mL-1?為 DIG 的血藥濃度的參考標準。


環(huán)孢霉素（CsA）
05

國內關(guān)于 CsA TDM 的文獻很多，本院腎移植患者采用以 CsA 為主的三聯(lián)免疫抑制方案時(shí) CsA 的血藥濃度參考對存活3年、7年和10年以上腎移植患者 CsA TDM 的分析結果。心臟移植患者用藥主要參考安貞醫院的臨床療效研究結果。早在1998年就有關(guān)于肝移植術(shù)后 CsA 谷濃度適宜范圍為 300 ~ 500 ng·mL-1，不宜超過(guò) 500 ng·mL-1，否則易出現不良反應的報道。2002年孫燕燕等報道，應用 CsA 時(shí)可使谷濃度于術(shù)后早期維持在 250~350 ng·mL-1，3 個(gè)月后維持在200~300 ng·mL-1。楊勤玲等對 CsA 的峰濃度值進(jìn)行了監測并提出其參考范圍。僅查到骨髓移植患者 CsA 谷濃度的參考范圍。王羽等研究發(fā)現，造血干細胞移植患者 CsA 的谷濃度在 150~300 ng·mL-1可獲得較好的抗排異效果，且 ADR 發(fā)生率低。白薇等報道，CsA 為目前公認的治療獲得性單純紅細胞再生障礙貧血（PRCA）的首選藥，并提出治療 PRCA 的最低有效血藥濃度為75 ng·mL-1。血紅蛋白恢復正?；蛱嵘?0 g·L-1?后，只需較小的維持治療量與較低的 CsA 濃度，即最低維持濃度為 54~61.98 ng·mL-1。


他克莫司（FK506）
06

安斯泰來(lái)制藥 (中國) 有限公司生產(chǎn)的他克莫司膠囊（普樂(lè )可復）說(shuō)明書(shū)中指出，他克莫司全血谷濃度維持在20 ng·mL-1?以下， 大多數患者臨床狀況可控。其說(shuō)明書(shū)對服用 FK506 的腎移植患者推薦參考值如下：術(shù)后1個(gè)月內目標全血谷濃度為 6~15 ng·mL-1，第 2~3 個(gè)月為 8~15 ng·mL-1，第 4~6 個(gè)月后為 5~10 ng·mL-1，并維持；對服用 FK506 的肝移植患者推薦參考值如下：術(shù)后1個(gè)月內目標全血谷濃度為10~15 ng·mL-1，第 2~3 個(gè)月為7~11 ng·mL-1， 第 4~6 個(gè)月后為 5~8 ng·mL-1，并維持。2010 年中華醫學(xué)會(huì )器官移植學(xué)分會(huì )撰寫(xiě)的《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南》中推薦的 FK506 目標全血濃度值與上述說(shuō)明書(shū)中參考值一致。中華醫學(xué)會(huì )器官移植學(xué)分會(huì )撰寫(xiě)的《他克莫司在臨床腎移植中的應用指南》中推薦的 FK506 目標全血濃度值較上述說(shuō)明書(shū)更加詳細，見(jiàn)表1。其中僅列出文獻提及的普通人群參考范圍。


嗎替麥考酚酯（MMF）
07

MMF?在體內分解為活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸 （MPA），臨床主要監測 MPA 的血藥濃度。唐崑等研究報道，腎移植患者臨床依據經(jīng)驗用藥時(shí)，其體內 MPA 谷濃度差異非常大，提示 MPA TDM 的必要性，同時(shí)該研究初步推測 MPA 合并 CsA 時(shí)的血藥濃度參考范圍為 0.1395~3.3684 μg·mL-1， 合并 FK506 時(shí)為 0.16401~13.7028 μg·mL-1。Shaw 等研究報道給予 MMF 1 日 2 次，1 次 1 g，其服藥后 12 h 內的 MPA 曲線(xiàn)下面積（AUC）相差 10 倍。Le Meur 等研究表明，每日服用 MMF 2 g，第 7 天患者的平均 MPA AUC 為 27.7 mg·h·L-1，至 3 個(gè)月時(shí)其值為 38.5 mg·h·L-1，但在 3 個(gè)月中，平均 MPA 的谷濃度維持在相同的水平，提示 MPA 的谷濃度值不能完全估計總的 MPA 暴露量，國外 報道中多以 MPA AUC 值來(lái)考察其個(gè)體化療效。因此，不能單純的以 MPA 的谷濃度值來(lái)界定 MMF的有效范圍，建議增加測定其峰濃度。有報道提出了 MPA AUC 的治療窗為 30~60 mg·h·L-1，基于幾個(gè) PK 研究，能確保80% 的患者 AUC 高于30 mg·h·L-1時(shí)的 MPA 谷濃度值為至少1.3 μg·mL-1（合并 CsA）或 1.9 μg·mL-1（合并 FK506）。后來(lái)的臨床試驗研究進(jìn)一步確認了 MPA AUC 的最低值應為30 mg·h·L-1。文獻報道 MPA 濃度低于 1~2 μg·mL-1?時(shí)發(fā)生急性排異反應可能性大，濃度高于3~4μg·mL-1時(shí)出現不良反應的可能性大。故此，臨床應以 MPA 的 AUC 值為個(gè)體化給藥標準，建議參考范圍為30~60 mg·h·L-1；若監測 AUC 值可行性不大，則建議監測 MPA 的血藥濃度，參考其相關(guān)文獻，建議與 CsA 合用時(shí)，其值應 > 1.3μg·mL-1，與FK506 合用時(shí)應 > 1.9 μg·mL-1。


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二 討論

Discuss
影響藥物 TDM 的因素很多，如個(gè)體差異、藥物劑型、給藥途徑、生物利用度、采血時(shí)間、檢測方法、疾病狀態(tài)、食物與藥物相互作用、患者的依從性等。有報道不同的 EDTA-K2 抗凝真空采血管可能會(huì )對 CsA 的檢測結果產(chǎn)生重要影響。因此，在臨床中應制定規范的操作流程，采用一致的檢測方法和條件，行業(yè)協(xié)會(huì )或衛計委應定期組織各醫院 TDM 實(shí)驗室進(jìn)行室間質(zhì)量評定，從各個(gè)環(huán)節保證 TDM 的準確性和可比性，以利于通過(guò)今后工作中積累的病例數據來(lái)推測適于我國患者的藥物有效濃度范圍。今后應對表 1 中數據進(jìn)行適當調整，并不斷規范合理用藥，提高患者的依從性。比如，對于 VAN 給藥方法，建議醫師對重癥感染患者采用首劑負荷劑量，美國指南推薦的首劑負荷劑量為 25~30 mg·kg-1，以迅速達到理想谷濃度，提高治療效果。此外，雖然調整藥物血藥濃度在治療窗內是重要的，但是臨床的情況很復雜，醫師應將患者實(shí)際情況、藥物 使用情況與血藥濃度監測結果結合起來(lái)分析調整給藥方案。



三 小結

Brief
Summary

TDM是體內藥物代謝水平最直觀(guān)的監測指標， 是醫院藥學(xué)發(fā)展的必然趨勢，也是開(kāi)展以患者為中心的臨床藥學(xué)服務(wù)手段之一。隨著(zhù)經(jīng)濟水平的提高， TDM 費用納入國家醫保報銷(xiāo)范圍，相信會(huì )有更多的患者愿意配合醫師監測服用藥物的血藥濃度，進(jìn) 一步提高其臨床治療效果并減少不良反應。



【參考文獻】

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