生物類(lèi)似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品，針對其注冊臨床試驗的監管評估要點(diǎn)主要包括免疫原性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)( pharmacokinetics，PK) /藥物效應動(dòng)力學(xué)( pharmacodynamics，PD) 以及臨床療效比較研究。2004 年，歐洲藥品管理局( European medicines agency，EMA) 發(fā)布了《生物類(lèi)似藥指南(草案) 》。截至 2019 年 9 月，歐盟已審批通過(guò) 62 個(gè)生物類(lèi)似藥。2010年3月，美國頒布了《生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng )新法案( 2009年) 》，制定了有關(guān)生物類(lèi)似藥審批的內容，目前美國已審批通過(guò)24個(gè)生物類(lèi)似藥。2009 年，日本發(fā)布生物類(lèi)似藥研發(fā)注冊、審評審批等指導文件，框架基本參照歐盟的生物類(lèi)似藥監管體系。截至 2019 年6月，日本共批準了18個(gè)生物類(lèi)似藥產(chǎn)品上市。

目前，我國已有4個(gè)生物類(lèi)似藥品獲批，相對于歐美等發(fā)達國家仍有較大的數量差距。其中，已在我國獲批上市的抗腫瘤生物類(lèi)似藥( antitumor biosimilars，AtBs) 為利妥昔單抗和貝伐珠單抗，獲得了其參照藥的大部分適應證。靶向抗腫瘤藥治療大大延長(cháng)了惡性腫瘤患者的生存期，改善了生活質(zhì)量。AtBs 屬于靶向抗腫瘤藥中最重要的單克隆抗體( monoclonal antibodies，mAbs) 制劑，目前有貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗3種注射制劑。隨著(zhù)西妥昔單抗、帕妥珠單抗和地諾單抗等 mAbs 的專(zhuān)利保護到期，將有越來(lái)越多的AtBs上市，臨床合理用藥會(huì )面臨更多極具挑戰的現實(shí)問(wèn)題。多數注冊臨床研究結果表明，與參照藥相比，貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗的生物類(lèi)似物具有相似的療效、安全性及免疫原性。但值得注意的是，單克隆抗體具有PK/PD 復雜性、非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)、暴露差異大、非特異性途徑消除、特異性靶標介導以及藥物處置個(gè)體差異大等特征。許多研究都傾向于推薦對 AtBs 開(kāi)展治療藥物監測( therapeutic drug monitoring，TDM) ，實(shí)施個(gè)體化治療策略。

TDM 是一門(mén)研究個(gè)體化藥物治療機制、技術(shù)、方法和臨床標準，并將研究結果轉化應用于臨床治療以達到最大化合理用藥的藥學(xué)臨床學(xué)科。通過(guò)測定患者體內的藥物暴露、藥理標志物或藥效指標，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準，制訂適合患者的個(gè)體化給藥方案，核心是個(gè)體化藥物治療。鑒于A(yíng)tBs藥理的復雜性、AtBs真實(shí)世界證據的局限性，僅根據相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)和指南的規定方案使用 AtBs，可能難以保障藥物的有效和安全使用。有必要對 AtBs 進(jìn)行基于個(gè)體化治療策略的 TDM，發(fā)揮藥師在臨床用藥中的藥學(xué)技術(shù)支撐作用，以保證患者最大程度獲益?！犊鼓[瘤生物類(lèi)似藥治療藥物監測藥學(xué)專(zhuān)家共識( 2020 版) 》聚焦 AtBs 的TDM，旨在解決現有證據支持基礎上面臨的臨床治療問(wèn)題，建議各級醫療機構臨床醫師和藥師參考。

推薦意見(jiàn) 4:?推薦臨床藥師根據患者情況進(jìn)行用藥評估，患者用藥應符合藥品說(shuō)明書(shū)( 外審表決: “強”占 69. 01%，“中”占 30. 99%，“弱”占 0，“否”占 0) 。

推薦意見(jiàn) 5: 針對情況復雜的患者，還應該充分參考參照藥的藥品說(shuō)明書(shū)( 外審表決: “強”占 66. 2%，“中”占 28. 17%，“弱”占 4. 22%，“否”占 1. 41%) 。

推薦意見(jiàn) 6:?初始使用 AtBs、進(jìn)行 AtBs 替代轉換以及 AtBs替代參照藥進(jìn)行轉換使用時(shí)，推薦專(zhuān)科藥師制定風(fēng)險管控計劃，以最大程度保障患者安全獲益 (外審表決: “強”占77. 46%，“中”占 22. 54%，“弱”占 0，“否”占 0) 。

推薦意見(jiàn) 7:?推薦在制定初始治療方案時(shí)，檢測藥物相關(guān)基因及基因多態(tài)性 (外審表決: “強”占 77. 46%，“中”占19. 72%，“弱”占 2. 82%，“否”占 0) 。

推薦意見(jiàn) 8: 設定藥物劑量應考慮患者體重指數( BMI) ( 外審表決: “強”占 54. 93%，“中”占 36. 62%，“弱”占 7. 04%，“否”占 1. 41%) 。

證據解讀:?曲妥珠單抗及其生物類(lèi)似藥的作用靶點(diǎn)是人表皮生長(cháng)因子受體 2( human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 基因調控的細胞表面 P185 糖蛋白。HER2是乳腺癌患者重要的預后指標，也是抗 HER2藥物治療的主要預測指標。HER2陽(yáng)性胃癌是一類(lèi)獨特的疾病亞型，HER2 陽(yáng)性晚期胃癌患者可從曲妥珠單抗治療中獲益，HER2基因擴增水平的高低可用來(lái)預測晚期胃癌患者對曲妥珠單抗治療的敏感性和總生存獲益。胃癌患者中，HER2 基因與第17號染色體 (CEP17) 的比值＞4. 7 ～ 5，有助于預測曲妥珠單抗治療的敏感性。利妥昔單抗可明顯提高彌漫性大B 細胞淋巴瘤的療效，若 Bcl-6 陰性表達CD44v6 和 Stat-3 陽(yáng)性表達，積極利妥昔單抗聯(lián)合化療具有重要意義。血清乳酸脫氫酶升高和Bcl-2 表達陰性等是治療效果的不利因素。

推薦意見(jiàn) 9:?AtBs 的治療方案調整應根據患者的 PK/PD 特征進(jìn)行，推薦綜合考慮藥品及患者的參數如 t1/2、AUC、CL、穩態(tài)濃度 ( Css) 和表觀(guān)分布容積 ( V)?( 外審表決: “強”占 77. 46%，“中”占 18. 31%，“弱”占 4. 23%，“否”占 0) 。

推薦意見(jiàn) 10:?藥物血清濃度是反映患者 PK 的標志指標，推薦進(jìn)行常規監測 ( 外審表決: “強”占 67. 61%，“中”占 30. 98%，“弱”占 1. 41%，“否”占 0) 。

推薦意見(jiàn) 11:?藥物抗藥抗體( anti-drug antibody，ADA) 血清濃度是藥物療效和風(fēng)險控制的參考指標，推薦進(jìn)行常規監測( 外審表決: “強”占 64. 79%，“中”占 28. 17%，“弱”占7. 04%，“否”占 0) 。

證據解讀:?建議根據血藥濃度將 AtBs 調整至最佳劑量，以獲得最大臨床受益。結直腸癌患者的貝伐珠單抗血藥谷濃度應＞15. 5 mg /L。對于 B 細胞淋巴瘤患者，提高利妥昔血藥濃度有助于增強療效，減少免疫原性反應。曲妥珠單抗的谷血藥濃度應＞20 mg /L。

研究結果表明，貝伐珠單抗的單次劑量在 0. 1 ～ 10 mg /kg 范圍內，可以獲得的血藥濃度范圍為 2. 8 ～ 284 mg /L，藥物劑量與血藥濃度存在相關(guān)性。一項在轉移性結直腸癌患者中開(kāi)展的多中心、前瞻性觀(guān)察研究結果發(fā)現，低貝伐珠單抗濃度與高腫瘤負荷有關(guān)，谷濃度＞15. 5 mg /L 可延長(cháng)患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。一項在日本開(kāi)展的多中心臨床Ⅱ期研究結果顯示，復發(fā)性或難治性進(jìn)展期 B 細胞淋巴瘤患者經(jīng)利妥昔單抗治療后，緩解組患者的谷濃度為( 59. 7±11. 4) μg /ml，顯著(zhù)高于非緩解組患者的( 43. 0±6. 4) μg /ml 。低利妥昔單抗濃度引起療效降低的原因，可能與產(chǎn)生 ADA 有關(guān)。研究結果表明，藥物暴露量與乳腺癌患者的生存期存在相關(guān)性; 較低的血藥濃度與胃食管癌的疾病進(jìn)展有關(guān)。臨床前研究和臨床研究結果顯示，曲妥珠單抗的血藥谷濃度＞20 mg /L可獲得對腫瘤細胞最大的抑制效果，獲得更好的臨床治療效果。在生物學(xué)標志物檢測方面，血管內皮生長(cháng)因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) /VEGF 受體通路相關(guān)因子 ( VEGF-A、VEGF-C 和 VEGF-D 等) 、血管病理生理相關(guān)因子 ( 血管細胞黏附分子-1、E-選擇素和血管生成素 2 等) 和缺氧相關(guān)因子( 缺氧誘導因子 2α、碳酸酐酶 9 等) 與貝伐珠單抗等之間的關(guān)聯(lián)在多項臨床研究中的結果不一致，均未獲得確切的結論，暫不做推薦。

推薦意見(jiàn) 16:?針對患者使用 AtBs，推薦專(zhuān)科藥師制定藥品不良反應與毒、副作用監測比對記錄，分別和生物制劑參照藥、治療方案中的聯(lián)合用藥制定出比對表，實(shí)施目標監測( 外審表決: “強”占 88. 73%，“中”占 11. 27%，“弱”占 0，“否”占 0) 。

證據解讀:貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗的藥品說(shuō)明書(shū)顯示，3 種藥物的不良反應及毒、副作用廣泛、復雜，量效關(guān)系機制復雜、影響因素多，需有專(zhuān)科藥師加以有效監護。

推薦意見(jiàn) 17:?針對患者治療時(shí)不具有 TDM 實(shí)驗室技術(shù)支持條件的醫療機構，推薦由專(zhuān)科藥師有條件地開(kāi)展藥品有效性、經(jīng)濟性快速評估，建立快速評估評價(jià)指標，及時(shí)獲得效果結局判斷，以保障患者獲益( 外審表決: “強”占 83. 1%，“中” 占 15. 49%，“弱”占 0，“否”占 1. 41%) 。

證據解讀:?常用的療效評價(jià)指標包括有效或無(wú)效、存活或死亡、生存期長(cháng)短、某種癥狀或體征的出現或消失、并發(fā)癥的發(fā)生與否以及與病情有關(guān)的實(shí)驗室指標的變化等。以腫瘤反應為主要研究終點(diǎn)的腫瘤療效評價(jià)標準中，療效評價(jià)分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定以及疾病進(jìn)展等，有效率 = 完全緩解率+部分緩解率。惡性腫瘤治療患者的經(jīng)濟負擔較重，治療時(shí)對其進(jìn)行合理的藥物經(jīng)濟學(xué)評估可以為醫師、患者和醫療服務(wù)付費方在優(yōu)選治療方案方面提供可靠依據。藥物經(jīng)濟學(xué)常見(jiàn)的研究方法有成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析等。具體研究方法可從醫療服務(wù)付費方的角度評價(jià) AtBs 對腫瘤治療預算的影響，或直接比較 AtBs 與參照藥的治療成本。