共 60 例患者，其中男 30 例，女 30 例；年齡 1.5 歲～80 歲（平均 36.2 歲）；住院患者 28 例，門(mén)診患者 32 例；科室涉及神經(jīng)內科（46 例）、急診科（6 例）、其他科室（8 例）。血藥濃度采用高效液相色譜法（島津 LC-20A）測定。連續給藥達穩態(tài)后（5～7 個(gè)血漿半衰期），再次給藥前采血，測谷濃度，懷疑中毒者隨時(shí)采血測定。有效血藥濃度范圍，卡馬西平 4～12ug/ml，苯妥英鈉 10～20ug/ml，苯巴比妥 10～40ug/ml，地西泮 0.3～0.7ug/ml，茶堿 5～20ug/ml。

見(jiàn)表 1

1 例苯妥英鈉中毒患者 TDM 結果 患者女性，53 歲。30 年前診斷為癲癇，予“苯妥英鈉”治療，左下肢強直痙攣癥狀可緩解，但仍反復發(fā)作，癥狀發(fā)作明顯時(shí) 偶有自行加量處理。10 年前調整為“卡馬西平”抗癲癇 治療，癥狀可緩解，入院前 2 周下肢強直痙攣發(fā)作頻繁，予“苯妥英鈉 0.2 tid＋卡馬西平 0.1 tid”治療，癥狀基本控制。入院前 1 周出現四肢不自主抖動(dòng)，行走不能，伴眩暈、視物旋轉、耳鳴、惡心、嘔吐等不適，擬“癲癇、四肢抖動(dòng)待查：藥物中毒？”收入院。2011 年 6 月 8 日入院當日測血藥濃度：苯妥英鈉 44.6ug/ml 達中毒濃度，卡馬西平 2.4ug/ml 低于治療窗，予停用苯妥英鈉，增加卡馬西平用量， 同時(shí)予營(yíng)養神經(jīng)、促進(jìn)代謝等治療；患者癥狀持續好轉，于 2012.6.20 出院。具體監測結果及癥狀詳見(jiàn)表 2。

患者因四肢不自主抖動(dòng)，行走不能，伴眩暈、視物旋轉、耳鳴、惡心、嘔吐等不適入院，懷疑苯妥英鈉中毒，苯妥英鈉血藥濃度與神經(jīng)系統中毒反應程度的關(guān)系為：15～30ug/ml，可能有眼球震顫；30ug/ml 以上可能有不同程度共濟失調；40ug/ml 以上可能有精神和神志方面的改變；濃度過(guò)高者可能發(fā)生抽搐。入院后苯妥英鈉監測結果為 44.6ug/ml 達中毒濃度，卡馬西平 2.4ug/ml 低于治療窗，予停用苯妥英鈉，增加卡馬西平用量，同時(shí)予營(yíng)養神經(jīng)、促進(jìn)代謝等治療，1 周后患者苯妥英鈉血藥濃度降至 15.4ug/ml，卡馬西平血藥濃度升至 4.7ug/ml，患者癥狀持續好轉但苯妥英鈉血藥濃度出現反跳，此后血藥濃度繼續降低。有文獻報道氯氮平和卡馬西平等弱堿性神經(jīng)精神藥物也有類(lèi)似的情況，既往認為這一現象可能由藥物的肝腸循環(huán)所致，即藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，部分藥物可以隨胃黏膜細胞分泌胃液進(jìn)入胃腔， 然后進(jìn)入十二指腸，由腸道再次吸收入血。另一種可能是合并藥物的影響：患者于當日有應用苯巴比妥，苯巴比妥對苯妥英鈉影響較大，可能升高或降低苯妥英鈉濃度；卡馬西平也可使苯妥英鈉出現假穩態(tài)濃度，即濃度可以降低、不變或升高，患者于近日更換不同廠(chǎng)家的卡馬西平也有可能對苯妥英鈉濃度產(chǎn)生影響。

①患者依從性差，部分患者在癥狀得到控制或療效不佳時(shí)私自調整給藥劑量；對于經(jīng)濟狀況不好的患者，長(cháng)期服用貴重藥物可能 會(huì )導致其自行減藥。②部分患者迷信純中藥制劑對癲癇的治療作用，應用了在其中添加各種西藥成分的所謂純中藥制劑，導致患者血中監測到多種低濃度抗癲癇藥物而達不到有效治療效果。③臨床用藥劑量選擇保守，首次測定結果偏低的現象較明顯。④苯妥英鈉在治療窗中比例相對較小，低于治療窗和中毒例數比例相對較大，這與苯妥英鈉的非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特性有關(guān)，同時(shí)，合并用藥、機體及病理因素均有可能影響其血藥濃度，導致其個(gè)體差異大，所以應定期反復測定血藥濃度，根據結果結合療效調整劑量，使其治療達到安全、有效。

有效血藥濃度范圍是在大量樣本數據基礎上的統計學(xué)結果，存在個(gè)體差異，不同患者對同一種藥物的反應存在著(zhù)量或質(zhì)的差別，即使病人的年齡、性別和生活條件完全相同，對于同一劑量的同一種藥物也可有不同反應，個(gè)別患者在監測中發(fā)現應用抗癲癇藥血藥濃度低于有效血藥濃度范圍內亦控制良好，或者有個(gè)別患者血藥濃度高于有效血藥濃度上限卻未表現中毒癥狀的情況。藥物產(chǎn)生個(gè)體差異的原因很多，是多因素共同作用的結果，遺傳因素、病理因素、藥理因素為主要因素，其中基因多態(tài)性是影響藥物代謝的主要因素，是個(gè)體差異的重要原因，個(gè)體及家系或種族人群中藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)存在差異。因而血藥濃度監測結果只能作為臨床調整治療方案的參考，必須結合測定結果、臨床癥狀及合并用藥綜合考慮。進(jìn)行監測的目的是高效、安全的治療疾病，而不是僅將血藥保持在推薦使用的治療窗內。

不應僅僅是向臨床提供患者準確的血藥濃度測定值，更重要的是對血藥濃度結果進(jìn)行具體分析和合理解釋?zhuān)锤鶕幬锏乃巹?dòng)學(xué)性質(zhì)、 合并用藥間的相互作用結合患者的病理、生理因素以及用藥依從性等因素提出導致血藥濃度異常的原因。部分藥物具有肝藥酶誘導作用如卡馬西平、苯巴比妥等，通過(guò)影響肝藥酶系統，導致該藥自身或聯(lián)合使用的其他藥物代謝加快、血濃度降低，甚至產(chǎn)生一些特殊毒副作用；具有肝藥酶抑制作用的藥物如氯丙嗪等抑制了藥酶系統，導致其他藥物代謝緩慢，血藥濃度升高。因此，對監測結果應通過(guò)多方面的綜合考慮來(lái)解釋?zhuān){整給藥方案，并對調整方案的效果及時(shí)跟蹤總結。

TDM不僅僅是為臨床提供簡(jiǎn)單的檢測結果，重要的是對檢測結果進(jìn)行分析研究，提出合理的解釋與建議。更應該加強對患者的用藥教育，提高患者用藥依從性，促進(jìn)用藥的安全、有效、經(jīng)濟、合理。同時(shí)也密切了藥師與醫師的聯(lián)系，使藥師更好地深入臨床發(fā)揮藥學(xué)服務(wù)的作用，對提高臨床治療水平起到積極的促進(jìn)作用。