對于難治性腎病綜合征患者，控制 CsA 血藥濃度是關(guān)鍵！
發(fā)布日期：
2023-04-29
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難治性腎病綜合征?(refractory nephrotic syndrome，RNS)，是指足量激素治療＞12周病情仍未緩解或激素依賴(lài)、或先有療效而后又復發(fā)的腎病綜合征。常用藥物為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司、環(huán)磷酰胺或環(huán)孢霉素 A( cyclosporin A，CsA)?。環(huán)磷酰胺副作用多，尤其對于生殖系統有影響，常限制其應用。部分腎病綜合征患者不能耐受他克莫司治療，可選CsA 治療。CsA 是一種鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑，僅抑制 T 細胞介導的細胞免疫而不顯著(zhù)影響機體一般的防御功能，不影響抑制性T細胞、造血及中性粒細胞功能而被廣泛使用。有研究證明 CsA 治療 RNS 安全有效，在某些情況下還可以改善 RNS 和腎功能衰竭患者的腎功能。但是?CsA?治療窗口窄且變化大，較高的?CsA?濃度對腎臟有毒性作用，合理控制?CsA?血藥濃度是關(guān)鍵。CsA 在體內主要經(jīng) CYP3A 酶系在肝臟代謝，受CYP3A基因多態(tài)性及耐藥基因1 ( MDR1)?表達產(chǎn)物影響，但基因檢測價(jià)格高，過(guò)程繁瑣，臨床工作中很難根據基因檢測結果來(lái)評估 RNS 患者 CsA 代謝能力。本研究為回顧性分析，臨床給藥劑量不盡相同，本研究采用了谷濃度/劑量( C0?/D)?比值作為 CsA 代謝能力的指標，分析不同 RNS 分型患者年齡、C0?/D 比值及血液學(xué)指標的差異并探究RNS 患者 C0?/D 比值與血液學(xué)指標相關(guān)性，以指導臨床更好控制患者 CsA 血藥濃度，減少其副作用。


對于難治性腎病綜合征患者，控制 CsA 血藥濃度是關(guān)鍵！





對象與方法



對象

收集 2018 年1 月-2020 年6 月在浙江省某醫院確診 RNS 且使用 CSA 治療的患者 58 納入標準: 臨床表現為大量蛋當尿(尿蛋白 3.5 g/24 h),低白蛋白血癥( 白蛋白<30>12 周病情仍未緩解或激素依賴(lài)或先有療效而后又復發(fā)的腎病綜合征患者; 使用 CsA 進(jìn)行治療; 誘導緩解階段有進(jìn)行CsA 濃度、生化和血肯規檢測。排除標準: 不能確診RNS 或 RNS 分型不明確患者: 合用其他免疫抑制劑的患者。所有檢測標本均在患者誘導緩解階段采集，給藥方式為空腹口服、每 12 h 1 次，于早晨給藥前采血測量 CsA 谷濃度、血常規和生化項目。本研究經(jīng)醫院倫理委員會(huì )批準。

方法

不同?RNS?分型患者組間比較?對58?例不同RNS?分型患者分組,并回顧分析不同組間年齡、C,/D比值及血液學(xué)指標的差異。

分析 58 例 RNS 患者環(huán)抱霉素C,/D 比值與年齡( age)、肌酥( CREA)、尿素( UREA)尿酸( UA)、谷丙轉氨酶( ALT)、谷草轉氨酶( AST)、總膽紅素( TBi)、直接膽紅素( DBi)、白蛋白( AIb)、白細胞( WBC)、血紅蛋白( Hb)、平均血紅蛋白濃度MCHC)、血小板( PLT)、超敏 C-反應蛋白( hs -CRP)的相關(guān)性。CsA 使用美國 AB Scicx4500 液相色譜 -質(zhì)譜儀檢測,生化項目在雅培 c16000 上檢測，血常規項目在邁瑞 BC - 6900 上檢測。C,/D 按以下公式計算:

C,/D=谷濃度( ng/ml) /給藥劑量( mg/kg·d)1.3 統計學(xué)處理?采用 SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數據分析,符合正態(tài)分布的計量資料以均數土標準差(x土s)表示，多組間比較采用單因素 ANOVA 檢驗,相關(guān)性分析采用 Pearson 相關(guān)性分析; 非正態(tài)分布的計量資料以中位數( 四分位數[M( P25,P75) ]表示,多組間比較采用 Kruskal - Wallis H 檢驗，2 組間比較采用Mann - Whitney U 檢驗: 相關(guān)性分析采用 Spearman 相關(guān)性分析。計數資料以(%)表示; 以 P< 0.05 為差異有統計學(xué)意義。




結果



患者基本臨床特征

58 例 RNS 患者中男性32 例( 55.2%),年齡為( 52.215.7) 歲，根據 RNS分型分成5 組,其中膜性腎病(MN) 23 例( 39.7%)狼瘡性腎炎(IN) 7 例(12.1%),系膜增生型腎小球腎炎(MPGN) 12 例(20.7%)，局灶節段性腎小球硬化癥(ESGS) 6 例(10.3%),微小病變腎病(MCD) 10 ( 17.2%)(表 1)。


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不同 RNS 分型患者年齡、C,/D 及血液學(xué)指標差異

分別比較不同 RNS 分型患者 C/D 比值、年齡血液學(xué)指標的差異，發(fā)現5 組 CREA、UREA、DBi 水平差異有統計學(xué)意義( P < 0.05)。LN 組和 MPGN 組CREA 水平高于 MN 組，IN 組、MPGN 組和 MCD 組UREA水平高于 MN 組,MCD 組 DBi水平高于 MN、LN和 MPGN 組，ESGS 組 DBi 水平高于 MN 組，差異有統計學(xué)意義( P<0.05),其余指標差異均無(wú)統計學(xué)意義( p=''>0.05)(表2)。

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C,/D 比值與各指標相關(guān)性

RNS 患者環(huán)抱霉素 C,/D 比值與年齡(r = 0.444，P = 0.001)、CREA(r=0.505，P =0.000) 、UREA( r = 0.538，P = 0.000)呈正相關(guān),與 Hb 呈(r = - 0.279，P =0.037) 負相關(guān) ALT、AST、UA、TBi、DBi、AIb、WBC、MCHC、PLT.hs - CRP無(wú)相關(guān)性( P >0.05)( 圖 1)。


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討論



難治性腎病綜合征尤其是激素抵抗型腎病綜合征ISRNS) 是終末期腎病的主要原因之一。目前治療 RNS 的主要藥物為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司、環(huán)磷酰胺或環(huán)孢霉素。CsA 屬于一種新新強效力免疫抑制劑，于柱抱霉菌、絲狀真菌中提取獲得。在治療自身細胞介導的免疫性疾病中取得良好效果。有研究證明?CsA?對兒童?RNS?有較好的療效，且在降低復發(fā)患兒的復發(fā)頻率以及促進(jìn)激素耐藥患兒完全緩解方面，CsA?的療效優(yōu)于其他藥物，但應密切監測?CsA?的濃度，過(guò)高的?CsA?谷濃度對腎臟會(huì )有毒性作用。目前使用 CsA 治療 RNS 誘導緩解階段的給藥方案為初始劑量 4 mg /( kg·d) ～ 6 mg /( kg·d) ，?每 12 h 1 次，空腹，于服藥后 1 周查 CsA 血藥濃度，維持谷濃度 100 μg /L ～ 200 μg /L。但是 CYP3A 和 ABCB1 等基因的多態(tài)性使 CsA 在個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)差異較大，臨床根據經(jīng)驗用藥后測定 CsA 谷濃度，再根據谷濃度來(lái)調整給藥劑量，過(guò)程較繁瑣且難以準確地選擇最佳初始給藥劑量。?本研究結果表明 MN 組 CREA 水平和 UREA 水平相對其他組較低，腎功能損傷較小; MCD 組和 FSGS組 DBI 水平較高，膽紅素經(jīng)膽道的排泄功能較差?；颊吣挲g越大，CREA 和 UREA 水平越高，Hb 越低，CsA 代謝就越慢，臨床給藥劑量可以適當減少。年齡與C0 /D 呈正相關(guān)，這可能是由于人體代謝 CsA 的能力隨著(zhù)年齡的增加而下降。C0 /D 與 CREA、UREA 正相關(guān)可能是因為 CsA 部分在腎臟代謝，腎功能障礙患者CsA 代謝受阻，谷濃度升高。同時(shí)，CREA 是反映腎小球濾過(guò)率的良好指標，可以監測腎毒性損傷程度，CREA 較高患者可能同時(shí)存在 CsA 代謝慢和腎毒性損傷。有研究表明，CsA 被人體吸收后，41% ～ 58%分布于紅細胞，Hb 與 C0 /D 的負相關(guān)可能是由于低紅細胞壓積獲得的低血紅蛋白值，潛在地導致 CsA與紅細胞結合的比例減少，CsA 不易被運送至被肝臟代謝。
綜上所述，臨床醫生應根據 RNS 患者不同分型關(guān)注其血液學(xué)指標變化情況，同時(shí)結合患者的年齡及 CREA、UREA、Hb 水平來(lái)合理給藥，控制 CsA 血藥濃度，減少其副作用。

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參考文獻
［1］唐政．難治性腎病綜合征的診斷和治療［J］.中國社區醫師，2011，27( 39) : 10．
［2］冉方．環(huán)孢素A?治療膜性腎病療效觀(guān)察［J］.中西醫結合心血管病電子雜志，2017，5( 11) : 23?－?24．
［3］Gao X，Ma Y，Sun L，et al．?Cyclosporine A for the treatment of refractory nephrotic syndrome with renal dysfunction［J］．?Exp Ther Med，2014，7( 2) : 447?－?450．
［4］Kotowski MJ，Bogacz A，Bartkowiak?－?Wieczorek J，et al．?Effect of? Multidrug?－?Resistant 1 ( MDR1) and CYP3A4* 1B Polymorphisms on Cyclosporine?－?Based Immunosuppressive Therapy in Renal Transplant Patients［J］．?Ann Transplant，2019，24: 108?－?114．
［5］Lunde I，Bremer S，Midtvedt K，et al．?The influence of CYP3A，PPARA，and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients［J］．?Eur J Clin Pharmacol，2014，70( 6) : 685?－?693．
［6］Cizmarikova M，Podracka L，Klimcakova L，et al．?MDR1 polymorphisms and idiopathic nephrotic syndrome in Slovak children: preliminary results［J］．?Med Sci Monit，2015，21: 59?－?68．
［7］Meng XG，Guo CX，Feng GQ，et al．Association of CYP3A polymorphisms with the pharmacokinetics of cyclosporine A in early post?－?renal transplant recipients in China［J］. Acta Pharmacol Sin，2012，33( 12) : 1563?－?1570．





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