在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%
發(fā)布日期：
2023-04-17
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在無(wú)法監測血清甲氨蝶呤濃度的情況下，以大劑量甲氨蝶呤治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤患者的挑戰與結果。



摘要



01

目標：基于高劑量甲氨蝶呤(HDMTx)的化療是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤(PCNSL)患者的主要治療方法。然而，在資源有限的環(huán)境下，特別是在沒(méi)有治療藥物監測的情況下，應用HDMTx是困難的。我們分享了在我們中心治療PCNSL患者超過(guò)10年的經(jīng)驗，這些患者在使用HDMTx時(shí)進(jìn)行了局部調整。



02

材料與方法：我們回顧分析了2010年至2020年10年間診斷為PCNSL患者的病例記錄。



03

結果：結果55例初診PCNSL患者接受治療。36例患者接受改良De-Angelis方案±利妥昔單抗治療。其中14例患者無(wú)法完成該治療方案，最常見(jiàn)的原因是甲氨蝶呤毒性的發(fā)展。無(wú)法完成指定5個(gè)周期HDMTx治療的患者PS較差，基線(xiàn)IELSG評分較高的概率較高。19例患者由于年齡大或表現不佳而沒(méi)有接受HDMTx治療。29例(52.7%)患者達到完全緩解。最常見(jiàn)的死亡原因是復發(fā)/進(jìn)行性疾病。



04

結論：對于PCNSL患者，應盡量監測以HDMTX為基礎的治療藥物水平，尤其是對表現狀態(tài)較差且IELSG評分較高的患者。如果必須在沒(méi)有TDM設施的情況下給予HDMTx，則應事先向所有患者解釋可能存在的更高毒性風(fēng)險。

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%


介紹

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤(PCNSL)是一種罕見(jiàn)的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，涉及中樞神經(jīng)系統(CNS)。它約占所有淋巴腫瘤的1%。PCNSL的治療在過(guò)去20年有了顯著(zhù)的發(fā)展。而使用高劑量甲氨蝶呤(HDMTx)的聯(lián)合放化療方案成為大多數PCNSL患者的標準方案。
在臨床實(shí)踐中，為PCNSL患者提供HDMTx的治療存在兩個(gè)挑戰。首先，較差的體能狀態(tài)和較大的年齡使一部分患者無(wú)法使用基于HDMTx的治療。新德里最近的一項研究表明，22%的患者不能接受明確的治療，其主要原因是診斷時(shí)表現不佳。第二個(gè)挑戰則是中低收入國家特有的，原因在于無(wú)法獲得甲氨蝶呤的藥物監測(TDM)的設施。
目前，關(guān)于在無(wú)TDM得條件下應用HDMTx治療PCNSL的成效與挑戰的文章很有限。在該研究中心，由于獲得TDM的途徑有限，PCNSL患者是采用了基于HDMTx的改良De-Angelis方案，并輔以支持治療、堿化、延長(cháng)水化時(shí)間、葉酸搶救和腎功能監測等多方面的改進(jìn)。在本報告中，研究者介紹了在不使用TDM的情況下，使用HDMTx的方案治療PCNSL的挑戰和結果，并用同一階段沒(méi)有接受HDMTx治療的患者的結果進(jìn)行對比。



方法及結果

01
病人特征
這是在印度北部的一家三級保健機構進(jìn)行的單中心回顧性研究。收集了從2010—2019年共59例PCNSL住院患者。其HDMTx治療策略為每劑量3.5gm/m2，每14天5個(gè)劑次；長(cháng)春新堿1.4 mg/m2(上限為2 mg)，每14天5次，地塞米松16 mg/天，從第1-29天開(kāi)始，隨后逐漸減少；丙卡嗪100毫克/平方米/天，從第1-7天，第29-35天和第57-63天。
59例PCNSL患者中，2例為PCNSL復發(fā)，因此被排除出進(jìn)一步分析?；颊咧形荒挲g50歲(22 ~ 85歲)，男女比例為1.37:1。病程0.5 ~ 42個(gè)月，中位時(shí)間2.25個(gè)月。最常見(jiàn)反應為頭痛(24例；42.1%)和運動(dòng)功能障礙23例(40.4%)。22例(38.6%)患者存在較高程度的精神功能障礙。61%的患者在診斷時(shí)處于c3狀態(tài)。31例患者可獲得基線(xiàn)MMSE(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查)，中位值為26(范圍3 ~ 30)。除1例患者外，其余患者均具有免疫功能。免疫缺陷相關(guān)PCNSL患者人免疫缺陷病毒陽(yáng)性。


02
腫瘤特點(diǎn)
最常見(jiàn)的受累部位是胼胝體、丘腦和大腦深層結構(n = 28, 50.9%)，其次是額葉和頂葉(n = 19，各34.5%)。這些病變并不相互排斥，22例患者(40%)MRI上有多個(gè)病變。僅有8例(14.5%)發(fā)生幕下受累。8例(14.5%)腦脊液細胞學(xué)提示淋巴瘤浸潤。只有1例患者腦脊液細胞學(xué)陽(yáng)性，并有眼內受累的證據。
DLBCL是最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型(n = 45,78.9%)。2例患者為T(mén)-NHL，其余7例患者診斷為侵襲性B-NHL。43例患者進(jìn)行了IELSG風(fēng)險分層，大多數患者屬于中等風(fēng)險類(lèi)別(n = 29；高危疾病9例(20.9%)。
27例患者進(jìn)行了完整的眼科檢查。27例患者中檢出眼內淋巴瘤(IOL) 8例(29.62%；16只眼睛)，所有這些病例都有雙側眼睛受累。8例IOL患者中，7例患者主訴視力下降、飛蚊、眩光。


03
治療和結果
共有55例患者在我中心接受治療。一名患者選擇了最佳的支持性護理，另一名患者在接受治療前死亡，兩人都被排除在治療反應分析之外。圖1強調了患者中接受的治療以及對治療的反應。36例患者接受了高劑量甲氨蝶呤的化療(改良De-Angelis方案)。其余患者因PS不良或其他原因接受替代化療(替莫唑胺-地塞米松)。
HDMTx循環(huán)的中位數為5(從1-5)。HDMTx治療的總周期為140個(gè)。只有22/36(61.1%)的患者能夠完成5個(gè)周期的HDMTx治療。甲氨蝶呤毒性是患者無(wú)法接受較長(cháng)的周期治療的最常見(jiàn)原因。8例患者表現為神經(jīng)毒性、腎功能衰竭或長(cháng)期血細胞減少。這8例患者中有4例改為姑息治療，以替莫唑胺為基礎的化療或rt的形式。3名患者在使用HDMTx后出現致命的危及生命的感染，均死于呼吸道感染。表1列述了HDMTx給藥時(shí)出現的嚴重不良事件(定義為III級或以上不良事件)。

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%


表2比較了完成和不能完成5個(gè)周期HDMTx治療的患者。無(wú)法接受完整DeAngelis方案的患者綜合表現較差(p = 0.027)， IELSG評分較高(p = 0.003)，基線(xiàn)時(shí)的LDH較高(p = 0.013)。這些患者年齡也顯得較大，但并無(wú)統計學(xué)意義(p = 0.075)。19例患者由于高齡或由于經(jīng)濟限制接受替莫唑胺+地塞米松±利妥昔單抗方案。這些患者的中位年齡明顯高于接受HDMTx治療的患者(中位年齡67 vs 45歲；P = 0.000)，大多數患者接受替莫唑胺為主的化療(N = 17；89.5%)，2例接受全腦放療。14例患者(73.7%)在化療的同時(shí)接受美羅華治療。

我院2015年以后對PCNSL患者使用利妥昔單抗。2015年之后，接受治療的46例患者中有24例(%)接受了利妥昔單抗作為治療的一部分。其中10例患者接受R + DeAngelis方案，14例患者接受R +替莫唑胺+ Dexa方案。

在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%


04
治療和效果
29例患者(52.7%)在治療結束時(shí)獲得完全緩解，2例患者獲得部分緩解。24例接受改良De-Angelis方案的患者(66.7%)能夠實(shí)現完全緩解，而接受替莫唑胺替代化療的患者(26.3%)能夠實(shí)現完全緩解 (p-0.004)?？梢?jiàn)與替莫唑胺組相比，接受De-Angelis方案的患者的總有效率為69.4% vs 31.6% (p-0.007)。
值得注意的是，能夠完成指定的5個(gè)HDMTx周期的患者的完全緩解率為90.9%。相比之下，沒(méi)有完成指定5個(gè)周期的HDMTx患者的完全緩解率明顯較低，為28.6%(p < 0.001)。6例患者(10.9%)化療后發(fā)生原發(fā)性進(jìn)展性疾病。在8例腦脊液細胞學(xué)提示淋巴瘤浸潤的患者中，只有2例能夠實(shí)現完全緩解。然而，沒(méi)有達到統計學(xué)意義(p-0.056)。
術(shù)后復發(fā)15例(27.3%)。1例患者為單純性眼內復發(fā)，其余患者均為CNS復發(fā)。在HDMTx組中，初始化療中輔助利妥昔單抗的應用可減少復發(fā)率(0 vs10；p-0.016)。整體的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為13個(gè)月(范圍0.5 - 63個(gè)月)。22例(40%)患者在隨訪(fǎng)期間死亡。最常見(jiàn)的死亡原因是復發(fā)/進(jìn)展性疾病(N = 13；59.1%)。3例患者發(fā)生敗血癥相關(guān)死亡，2例患者同時(shí)出現敗血癥和進(jìn)展性疾病。4例患者的死亡原因未知，與所給予的治療沒(méi)有時(shí)間關(guān)系。整個(gè)隊列的中位無(wú)事件生存期(EFS)和總生存期(OS)分別為29個(gè)月和40個(gè)月。在單因素分析中，與非高風(fēng)險評分的患者相比，IELSG風(fēng)險分層高的患者的OS較低(10 vs 55個(gè)月；p - 0.039)。盡管只得到43名患者(78.2%)的LDH值，但結果顯示LDH高的患者也有較低的EFS和OS。接受基于HDMTx的一線(xiàn)化療與較長(cháng)的EFS和OS相關(guān)，但無(wú)統計學(xué)意義(p-0.254和p-0.187)。在化療中加入利妥昔單抗似乎提高了EFS和OS，但未顯示統計學(xué)意義(p-0.373和p-0.451)。
與完成DeAngelis方案的患者相比，無(wú)法完成指定的5個(gè)HDMTx周期的患者EFS和OS顯著(zhù)降低(EFS- 36個(gè)月vs 4個(gè)月；P = 0.0002；OS-中位數未達到10個(gè)月；P = 0.00001)。圖2突出顯示了三個(gè)治療組患者的EFS和OS ，包括完成5個(gè)HDMTx周期的患者、無(wú)法完成5個(gè)HDMTx周期的患者和以替莫唑胺為基礎治療的患者。
對未接受HDMTx治療的患者分別進(jìn)行分析。該組的中位EFS和OS分別為19個(gè)月和38個(gè)月。LDH升高和IELSG風(fēng)險分層不影響這些患者的預后(圖3)。

討論

該分析強調了在資源有限的情況下，在沒(méi)有定期治療性藥物監測的支持下，管理使用HDMTx的PCNSL患者的現實(shí)挑戰。與已發(fā)表的文獻相比，本研究DeAngelis方案治療過(guò)程中的退出率/無(wú)法完成率要高得多。其主要原因是甲氨蝶呤毒性(包括肺毒性)，占了接受HDMTx治療患者的20%。這表明在無(wú)法進(jìn)行監測藥物水平的情況下，對HDMTx的使用進(jìn)行局部調整具有一定局限性。然而，患者的潛在疾病狀況也可能是一個(gè)重要因素，因為隊列中更多的病人由于PS較差和IELSG評分較高的患者無(wú)法完成5個(gè)HDMTx周期的治療。
綜上所述，HDMTx為基礎的化療方案是治療PCNSL必不可少的有效方案。在治療這些患者時(shí)，應盡一切努力使用TDM，以減少甲氨蝶呤毒性發(fā)生的機會(huì )。如果無(wú)法獲得TDM水平，可以輔以延長(cháng)亞葉酸搶救和密切監測的策略。我們強烈建議在給藥前，讓患者了解在無(wú)TDM設施情況下的HDMTx毒性風(fēng)險。此外需要進(jìn)一步改善支持性護理以預防HDMTx相關(guān)毒性的策略，以便讓大多數中低收入國家的從業(yè)人員能夠使用這種挽救生命的治療方案。
癌癥患者對甲氨蝶呤的個(gè)體耐受性存在很大差異。據報道，在沒(méi)有甲氨蝶呤藥物水平監測的情況下，HDMTx相關(guān)死亡率高達5%。雖然檢查與甲氨蝶呤毒性相關(guān)的所述多態(tài)性是一種選擇，但通常在邏輯上或經(jīng)濟上都不可行。
在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%
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本研究的總體完全緩解率和客觀(guān)緩解率(ORR)分別為52.7%和56.3%。與已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗和其他世界真實(shí)數據相比，ORR要低得多(表3)。即使排除接受替代治療的患者，DeAngelis方案患者的ORR為69.4%。ORR低的一個(gè)主要原因是近40%的患者無(wú)法完成DeAngelis方案的治療。
在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%

該研究中，僅在24例患者(43.6%)使用了利妥昔單抗來(lái)治療PCNSL。數據分析顯示，使用利妥昔單抗與PFS或OS的統計學(xué)顯著(zhù)改善無(wú)關(guān)。但是最近發(fā)表的來(lái)自印度的真實(shí)數據與我們的發(fā)現相反，接受利妥昔單抗治療的患者有更好的EFS和OS。為了進(jìn)一步闡明利妥昔單抗在PCNSL治療中的作用，還需要進(jìn)一步的研究，包括觀(guān)察中樞神經(jīng)系統中利妥昔單抗濃度的藥代動(dòng)力學(xué)研究。


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在不使用TDM的情況下，大劑量甲氨蝶呤相關(guān)重度不良反應率高達約5%


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