伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血干細胞移植患者的重大意義
發(fā)布日期：
2023-04-08
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摘要



在兒童造血干細胞移植(HSCT)受者中，侵襲性真菌感染是非常值得關(guān)注的。伏立康唑通常是治療或預防侵襲性曲菌病的首選藥物。最佳的谷水平(Ctroughs)在1-5mg/L之間。目前，尚不清楚依照兒科給藥計劃，血藥濃度是否達到了該水平。在2007-2011年期間，Utrecht大學(xué)醫學(xué)中心（UMC Utrecht）的小兒造血干細胞移植部門(mén)（HSCT）對2007到2011年期間的11例2歲以下患者，31例2-12歲和20例12-20歲的患者 (預防性或治療性接受了伏立康唑治療)進(jìn)行了研究。對于2歲以下的兒童按照2-12歲的推薦劑量用藥。其中34%的兒童中，無(wú)論年齡或給藥途徑如何，都達到了足夠的Ctrough。通過(guò)治療性藥物監測(TDM)進(jìn)行劑量調整后，按照年齡段采用不同的中位劑量給藥（31.5mg/kg(<2歲)、16mg kg=''>12歲)，80%的患者達到了足夠的Ctrough (P=0.034)。Ctrough的患者內變化幅度在1 - 238%之間。6例患者因毒性停用伏立康唑。這些患者在初始劑量Ctrough中位數為0.5mg/L(范圍從0.5-2.6mg/L)，甚至可達到4mg/L的中等最大濃度。伏立康唑濃度在患者間濃度差異大，一直是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。特別是對于幼兒，有必要進(jìn)行藥物濃度監測。



前言



侵入性真菌感染在兒童造血干細胞移植(HSCT)受者中是非常值得關(guān)注的。伏立康唑是一種廣譜三唑類(lèi)抗真菌藥物，用于預防和治療這些患者的侵襲性真菌感染。伏立康唑通常是治療侵襲性曲菌病的首選藥物。然而，治療不充分或藥物毒性均可能導致治療無(wú)效。對成年人的研究表明，宿主免疫、感染的定位或擴散、早期抗真菌治療、對以前的治療缺乏應答、手術(shù)處理和病原體的體外抗真菌敏感性等都是治療成功的關(guān)鍵因素[1, 2]。然而，關(guān)于伏立康唑在兒童中的有效性和安全性的數據有限。多項研究表明，伏立康唑在兒童間藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的變異性較大。Michael等人的研究顯示，即便采用推薦的兒童給藥方案時(shí)，患者個(gè)體間的谷劑量水平也存在73%的差異[3]。Karllson等人通過(guò)群體研究，揭示患者清除率存在66%的差異[4]。
伏立康唑的藥代動(dòng)力變化對治療效果有嚴重的影響:幾項獨立研究證明，伏立康唑谷濃度大于1mg/L與較高的成功率相關(guān)，而谷濃度大于5mg /L則與(肝)毒性風(fēng)險增加相關(guān)。然而，也存在一些比較矛盾的研究。比如一項涉及74名免疫功能受損兒童的研究顯示Ctrough與實(shí)驗室/臨床不良反應或治療反應之間沒(méi)有相關(guān)性[5]。還有研究表明，Ctrough/MIC需達到在2-5才能獲得最佳效果。
這項回顧性研究的目的是評估伏立康唑TDM在兒童造血干細胞移植中的價(jià)值。以便評價(jià)在兒童和年輕人(0.3-20歲)群體中，采用標準的給藥劑量，是否能達到足夠的治療藥物水平，并確定TDM是否有助于患者體內達到合理的血藥濃度。







研究與結果






患者與伏立康唑使用

該研究收集了2007年至2011年在Utrecht大學(xué)醫學(xué)中心的多名20歲以下的患者。2歲以上患者的初始劑量參考表1。對于2歲以下兒童，使用2至12歲兒童的推薦初始劑量作為指導。

伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血干細胞移植患者的重大意義

表格 1 目前伏立康唑的推薦劑量，來(lái)源于產(chǎn)品特性總結(SPC)

伏立康唑使用者的人口學(xué)資料及其臨床特征匯總見(jiàn)表2。11例小于2歲患者，31例2 -12歲和20例大于12歲的患者。接受治療的27名兒童中有21名患有曲霉菌病(13名潛在，4名可能，4名確診)。41例小于2歲兒童患者(67%)的初始給藥劑量根據SPC或從SPC推斷。伏立康唑的處方中位期為64天(范圍6-415天)。最常見(jiàn)的停藥原因是免疫恢復(29例)或臨床改善(10例)。6例患者(10%)因毒性(肝毒性或蕁麻疹)停藥。由于毒性而停藥與患者年齡、給藥劑量或任何與伏立康唑TDM相關(guān)的參數無(wú)關(guān)(數據未顯示)。這6名患者在初始劑量時(shí)的中位Ctrough為0.5mg/L，在整個(gè)治療過(guò)程中測量的Ctrough最大值為3.3mg/L。
表2:患者特征


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伏立康唑治療藥物監測情況

61例患者中共測量380次伏立康唑Ctroughs(平均每位患者8個(gè)樣本)。首次Ctrough測量是在4天（中位數）后進(jìn)行的。接受推薦(或推測)劑量的患者(41例)的TDM結果見(jiàn)圖1和表3。34%的患者在初始劑量時(shí)達到足量水平：在小于2歲、2-12歲和12-20歲三個(gè)年齡組中比例分別為14%、32%和50% (P=0.354)。61%的患者存在Ctrough偏低的情況，其中56%的患者的伏立康唑Ctrough低于檢測限度(< 0.5mg/L)。另外有 5%的患者的初始Ctrough>5mg /L。通過(guò)靜脈注射給藥，38%的患者達到初始劑量，而口服給藥后為43% (P=0.800)。9例患者(20%)在整個(gè)治療過(guò)程中未達到治療濃度，即使進(jìn)行了TDM調整, Ctrough仍然過(guò)低。1例患者在Ctrough在治療濃度范圍內前免疫恢復。在3例患者中，Ctrough在TDM的劑量調整下仍然變化很大。對于其余的患者，沒(méi)有記錄為什么劑量沒(méi)有升高到足夠的Ctrough。

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圖1伏立康唑治療藥物監測結果。所示為在初始推薦劑量或推測劑量(a)和基于TDM的(復發(fā)性)劑量調整(b)后，兒童達到正常、亞正?；虺Ｖ委熆刂频陌俜直?分別為黑色、淺灰色和深灰色框)。結果按年齡組分(> 2歲，2-12歲，以及>12歲)。

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圖2每個(gè)年齡組日常滿(mǎn)足伏立康唑Ctrough劑量與體重相關(guān)的推薦(或推測)劑量?；疑珗A圈表示2歲的患者，黑色三角形表示2 - 12歲患者的數據，黑色方塊表示12歲患者的數據。根據給藥途徑(口服或靜脈注射)將圖分開(kāi)。黑色直線(xiàn)表示推薦劑量或推斷劑量。


在這些患者中使用伏立康唑的時(shí)間中位數是27天(范圍7-46天)。經(jīng)TDM調整劑量后，80%的患者可以在10天的中位時(shí)間（范圍為3-41天）達到了足夠的Ctrough, 其中靜脈注射用藥患者占79%，口服用藥患者占85%。如圖2所示(P=0.005)，為了達到足夠的Ctrough劑量, 57%的患者劑量增加，12%的患者劑量不變，30%的患者劑量下調，這與推薦劑量顯著(zhù)不同。小于2歲兒童中，達到足夠Ctrough的中位日劑量為31.5mg/kg(范圍12-71mg/kg)。如圖3 (P=0.034)所示，對于2-12歲年齡組，達到足量水平的中位日劑量為16 mg/kg(13-55mg/kg)，12歲以上的則為9.4mg/kg(7.5-20mg/kg)。從這些數字可以看出患者間的變異性很高，且僅與年齡和/或體重部分相關(guān)。在治療過(guò)程中，濃度變化很大; 由于劑量變化和患者體內差異，每個(gè)患者體內達到的最低濃度和最高濃度可能相差10倍。在需要和不需要增加劑量的患者之間，沒(méi)有看到達到的其最高濃度的差異。
在9名患者使用相同的日劑量治療期間，測得Ctrough的中位數存在2.9倍的差異。在治療過(guò)程中，5名患者的Ctroughs下降(中位數49%)，2名患者的Ctroughs增加(中位數170%)，2名患者的Ctroughs變化(在首個(gè)Ctrough的?56%-160%之間)。兩名7歲以下的患者波動(dòng)最大，波動(dòng)超過(guò)2 mg/L。

伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血干細胞移植患者的重大意義

圖3每日伏立康唑劑量，毫克/公斤，在適當的Ctrough和年齡。黑色三角形為口服伏立康唑患者資料，灰色圓圈為靜脈注射伏立康唑患者資料。黑色直線(xiàn)顯示每個(gè)預定義年齡組的中位數


討論

本研究對0.3-20歲的兒童和年輕人進(jìn)行回顧性研究，以評估伏立康唑TDM在兒童HSCT中的價(jià)值。從年齡跨度、服藥方式、治療效果、TDM介入等看，該研究涵蓋了眾多臨床特殊情況，尤其是涵蓋眾多2歲以下的兒童病例。
試驗數據表明，即便參照指導劑量進(jìn)行治療，大多數兒童也沒(méi)有達到足夠的治療藥物水平，特別是在小于2歲兒童。此外，觀(guān)察同類(lèi)型患者的CtroughS數值，也表現出個(gè)體間差異巨大，說(shuō)明患者間對伏立康唑的PK存在很大的差異，也直接影響了伏立康唑的治療效果。在這種情況下，有必要引入TDM進(jìn)行藥物劑量的調整。結果表明80%的患者在TDM的輔助下獲得了足夠的Ctrough。
綜上所述，本研究表明，在兒科正確使用伏立康唑時(shí)，治療性藥物監測是必不可少的，TDM有利于個(gè)體化用藥。兒童的劑量建議也需要進(jìn)行修改，特別是對新生兒和學(xué)步兒童。



伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血干細胞移植患者的重大意義

END

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參考文獻：

1. Schwartz, S., et al., Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood, 2005. 106(8): p. 2641-5.

2. Schwartz, S., A. Reisman, and P.F. Troke, The efficacy of voriconazole in the treatment of 192 fungal central nervous system infections: a retrospective analysis. Infection, 2011. 39(3): p. 201-10.

3. Michael, C., et al., Voriconazole pharmacokinetics and safety in immunocompromised children compared to adult patients. Antimicrob Agents Chemother, 2010. 54(8): p. 3225-32.

4. Karlsson, M.O., I. Lutsar, and P.A. Milligan, Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(3): p. 935-44.

5. Pieper, S., et al., Monitoring of voriconazole plasma concentrations in immunocompromised paediatric patients. J Antimicrob Chemother, 2012. 67(11): p. 2717-24.





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