伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立？
發(fā)布日期：
2023-04-06
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近年來(lái)深部真菌病發(fā)生率呈持續上升趨勢，患者病情大多嚴重，常危及生命，病原菌主要為條件致病真菌，如念珠菌和曲霉。伏立康唑是2002年5月在美國被批準上市的新一代三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥物，由輝瑞公司開(kāi)發(fā)洶。該藥是在氟康唑化學(xué)結構基礎上，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑環(huán)部分，并增加了1個(gè)a一甲基而成。伏立康唑有口服和注射2種制劑，其抗菌譜廣，是侵襲性曲霉病、侵襲性念珠菌病以及不能耐受其他藥物或其他藥物治療無(wú)效的尖端賽多孢菌病和鐮孢菌病的選用藥物?；诖罅康膌臨床證據，2008年美國感染病學(xué)會(huì )(IDSA)制定的曲霉病治療指南中將伏立康唑列為侵襲性曲霉病的首選藥物。伏立康唑具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征， 呈非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特性，生物利用度高達96％，體內分布廣泛，可透過(guò)血一腦脊液屏障，組織濃度高，經(jīng)肝酶系統代謝，產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。






伏立康唑主要在肝臟通過(guò)細胞色素P450 (CYP450)的同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 進(jìn)行代謝，CYP2C19為主要代謝酶，其具有基因多態(tài)性，導致不同人種、不同基因型者伏立康唑代謝 差異明顯，服用相同劑量伏立康唑后血藥濃度差異 可能導致不良反應增多或者療效不佳。此外，伏立 康唑經(jīng)P450代謝容易發(fā)生藥物間相互作用，可能 由于合并用藥改變伏立康唑血藥濃度，為此國外學(xué)者建議條件許可時(shí)，應及時(shí)進(jìn)行伏立康唑的治療藥 物監測，調整給藥方案，個(gè)體化給藥，以提高伏立康 唑應用的安全性和有效性。



本研究目的是建立一種快速、靈敏、準確的測定伏立康唑血藥濃度的分析方法，為臨床進(jìn)行該藥治療藥物濃度監測(TDM)提供條件，并試以該方法測定5例侵襲性真菌病患者的伏立康唑血藥濃度，探 索此方法在TDM的應用。


01

方法

精神分裂癥是一種慢性且嚴重的精神疾病。據世界衛生組織數據，世界范圍內超過(guò)2300萬(wàn)人受到精神分裂癥的困擾，其主要發(fā)病于成年早期，其終生患病率約為3.8‰-8.4‰，近10年我國區域性精神分裂癥的研究數據顯示，2014年海南省精神分裂癥的終生患病率高達13.7‰ 。

02

結果

方法特異性

在選定的色譜條件下測得色譜圖見(jiàn)圖1，由圖見(jiàn)伏立康唑和內標的保留時(shí)間分別為4.1rain和8.3min。色譜峰峰形良好，分離完全，空白血漿在伏立康唑和內標出峰處無(wú)雜質(zhì)峰干擾。

伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立？


分別配制含氟康唑、卡泊芬凈、甲硝唑、頭孢哌 酮、頭孢呋辛、羅紅霉素、左氧氟沙星10mg／L的血漿溶液，采用與伏立康唑血樣相同的處理方法處理后進(jìn)樣，所有樣品在伏立康唑和內標處均未見(jiàn)干擾峰。


標準曲線(xiàn)與線(xiàn)性范圍

伏立康唑血漿濃度和其與內標的熒光檢測峰面 積比之間呈良好的線(xiàn)性關(guān)系，經(jīng)線(xiàn)性回歸，得血漿中 測定伏立康唑的標準曲線(xiàn)為Y=0.221X一0.00636 (Y：伏立康唑與內標的峰面積比值；X：伏立康唑的 濃度)，回歸系數r2=0.9993。標準曲線(xiàn)線(xiàn)性范圍為0.1～50mg／L。

萃取回收率、準確度和重復性

計算4個(gè)濃度(0.1mg／L、0.3mg／L、4mg／L 和40mg／L)伏立康唑緩沖溶液樣品和血漿溶液樣品中伏立康唑(簡(jiǎn)稱(chēng)Vori)與內標(簡(jiǎn)稱(chēng)IS)的峰面積比值，每個(gè)濃度測定6次平均萃取回收率為 107.6％±1.9％。
低、中、高3個(gè)濃度血漿質(zhì)控樣品，同日處理6 次進(jìn)樣，Et內測定結果的相對標準差(RSD)為1.9％ ～4.8oA，日內方法回收率為93.3oA～103.7％。低、中、高3個(gè)濃度的血漿質(zhì)控樣品。測定6d， 日間測定結果的相對標準差(RSD)為2.6％～ 6.3％，日間方法回收率為87.7％～105.3％。萃取 回收率、日內及日間準確度結果見(jiàn)表1.

伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立？


穩定性考察

(一)儲備液放置穩定性伏立康唑儲備液一80℃條件下放置3個(gè)月后與新鮮配制相同濃度 儲備液峰面積比較，相對回收率為88.8％。放置4 個(gè)月后相對回收率迅速下降至71.2％。
(二) 血漿樣品放置穩定性低、中、高3種濃度 的血漿質(zhì)控樣品室溫放置0、3、6、9、12、24 h后分別 處理分析?？疾旆⒖颠蜓獫{樣品室溫下放置穩定性。室溫放置24h后各濃度的回收率為95.7％～102.3％，見(jiàn)表2。低、中、高3種濃度的血漿質(zhì)控樣品處理后在自動(dòng)進(jìn)樣器中放置0、3、6、9、12、24 h進(jìn)樣分析，考察 伏立康唑血漿樣品處理后放置穩定性。樣品處理后 放置24h測定濃度的回收率為92.7％～101/2％，見(jiàn)表2。
(三) 血漿樣品凍融穩定性低、中、高3種濃度的血漿質(zhì)控樣品，在一80℃或一40℃冷凍，然后在室溫融解。如此反復凍融3次，考察冷凍后樣品穩定性。一80。C下3次凍融后的樣品回收率為81/0％ '--97/0％，一40℃下3次凍融后的樣品回收率為 88/3％～98.8％，見(jiàn)表2。


測定患者血漿中伏立康唑濃度

5例肺部侵襲性真菌感染患者，男性3例，女性2例，平均年齡為(55±17)歲，平均身高為(169±6) cl'n，平均體重為(58±15)kg，病原真菌主要為曲霉、隱 球菌和念珠菌。5例患者口服或靜脈滴注伏立康唑 100一--180mg，1日2次。連續給藥14～-31d后。測得 給藥前谷濃度(上一次給藥后13.5～17h采血)范圍 為0.377～3.596 mg／L，見(jiàn)表3。


伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立？

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04

結論

建立的方法準確靈敏、特異性強、快速，適用于伏立康唑的治療藥物濃度監測和藥動(dòng)學(xué)研究。以該方法測定5例患者血藥濃度，結果差異大，提示應進(jìn)行伏立康唑治療藥物濃度監測，個(gè)體化給藥實(shí)屬必要。




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本文節選自中國感染與化療雜志2009年3月20日第9卷第2期 武曉捷，董曉易，陳軼堅，張 菁，施耀國，吳菊芳，張嬰元。




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