TDM的必要性:?

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多項研究表明，伏立康唑較差的治療效果與低血藥濃度密切相關(guān)。Denning等早期的一項研究表明，在伏立康唑血藥濃度低于0.25μg/mL的侵襲性曲霉菌感染的5名患者中，3名患者治療失??；另外2名患者，其中1位有穩定的效果，另1 位首先開(kāi)始惡化，增加劑量后得到改善。還有6名患者的血藥 濃度介于0.25μg/mL與0.5μg/mL之間，經(jīng)研究人員評價(jià)及測定后發(fā)現其效果與血藥濃度大于0.5μg/mL的患者相當。這些結果的局限性在于樣本量過(guò)小。Smith等考察了 17位伏立康唑治療失敗的患者，并測定其血藥濃度。這些患者大部分是由于侵襲性曲霉菌感染而接受伏立康唑的治療。結果發(fā)現17名患者的伏立康唑的血藥濃度均低于 2.51μg/mL，研究者認為這個(gè)濃度低于臨床試驗中血藥濃度值的中位數。值得注意的是，體重并不影響伏立康唑的血藥濃度，這與美國食品與藥物管理局（FDA）公布的關(guān)于伏立康唑的簡(jiǎn)報聲明中的內容相符。在11名血藥濃度低于2.0 μg/mL的患者中，增加給藥劑量后8名患者得到康復。值得注意的是，血藥濃度大于2.05μg/mL的10名患者均治愈，而血藥濃度低于2.05 μg/mL的18名患者中只有8名患者治愈。這項研究的結果令人印象深刻，但不幸的是，大部分試圖說(shuō)明血藥濃度 與臨床效果的研究都局限于樣本量較小。目前為止，關(guān)于血藥濃度對伏立康唑效果影響的最重要的研究由Pascual的小組完成。這項研究由52名患者181個(gè)血藥樣本組成。研究者們選擇了1～5.5μg/mL之間的谷濃度作為考察的對象。這樣的選擇是由于伏立康唑對大部分的病原微生物的MIC90在0.5～1.0μg/mL之間，當濃度高于5.5μg/mL時(shí)，容易發(fā)生毒副作用。該研究告訴我們，在調整伏立康唑給藥劑量的過(guò)程中，應該參考TDM的檢測結果。這項研究還提示我們在以后的設計伏立康唑的TDM或制訂個(gè)體化給藥方案的過(guò)程中應該注意的問(wèn)題：首先，不同的給藥劑量血藥濃度之間存在很大的差異，這一點(diǎn)與前人的試驗結果相符；其次，雖然每天不同的給藥劑量對個(gè)體谷濃度沒(méi)有影響， 但給藥劑量大于8mg/kg的患者谷濃度明顯高于其他患者。值得注意的是，研究者發(fā)現給藥劑量與谷濃度無(wú)相關(guān)性， 這個(gè)結果與Trifilio等的研究一致。Pascual等發(fā)現當伏立康唑血藥濃度小于1μg/mL時(shí)，藥物的有效性明顯低于血藥濃度高于1μg/mL的患者，而且血藥濃度低于1μg/mL的患者大都是經(jīng)口服給藥。這些研究雖然還存在一些問(wèn)題，但至少在一定程度上反映了伏立康唑在臨床中的應用現狀。伏立康唑的處方信息提示，在注射給藥時(shí)應該根據體重來(lái)確定給藥劑量。然而在口服給藥時(shí)，往往采用每次200mg， 每天2次的給藥方案。與注射給藥相比，口服給藥可以大幅度減少給藥劑量，而目前大部分患者都是采用注射給藥的方式給藥。例如1位85kg的患者如果按4mg/kg 注射給藥，則需要350mg 的藥物；而按每次200mg，每天2次的口服給藥方案，則可減少43％的藥物（相當于2.35mg/kg/次）。需要特別注意的是，所有臨床中發(fā)現血藥濃度低于1μg/mL的6名患者，經(jīng)過(guò)劑量調整后，血藥濃度明顯升高。進(jìn)一步分析數據可以預測，在血藥濃度大于1.0μg/mL的患者中可達到70％的有效率。伏立康唑的血藥濃度增加2倍，藥物效能可增加1.8倍。

隨著(zhù)伏立康唑濃度過(guò)高導致越來(lái)越多不良反應的報道，對伏立康唑進(jìn)行 TDM 的呼聲越來(lái)越強烈。伏立康唑不良反應多、藥動(dòng)學(xué)差異大及難以達到滿(mǎn)意的治療效果，使得醫師在使用時(shí)頗費腦筋。FDA的簡(jiǎn)報文件中指出，伏立康唑的峰濃度（cmax）及藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）與肝功能指標上升密切相關(guān)，隨著(zhù)血藥濃 度升高，天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶均升高。FDA在簡(jiǎn)報中建議當伏立康唑長(cháng)時(shí)間給藥時(shí)，血藥濃度不應 大于5.0μg/mL。有趣的是，FDA得出濃度過(guò)高可以使肝功能異常的結論，其數據來(lái)源于早期的一項試驗，該試驗的給藥劑量普遍大于現在的推薦劑量；注射劑量為每12h5mg/kg， 口服劑量400mg每次，每天2次，連續給藥2周。這項研究結果使得一些機構在根據體重的基礎上限制其劑量每次不超過(guò) 400mg。在過(guò)去7年中，肝功能異常是伏立康唑最常見(jiàn)的不良反應。然而，最近幾年，服用伏立康唑后出現幻覺(jué)或其他中樞神經(jīng)系統反應的情況不斷增加， 這一點(diǎn)可以從報道的文獻中可以看出來(lái)。Pascual報道，當血藥谷濃度大于5.5μg/mL時(shí)，有5名患者（占31％）出現頭昏或幻覺(jué)，而低于此濃度則無(wú)此不良反應發(fā)生。另一項研究中，Zonios等得出類(lèi)似的結論。研究者回顧性分析了72名患者，其中12名出現幻覺(jué)。12名患者中有8名患者起始注射劑量為6mg/kg，其中有6名患者測定了谷濃度，5名患者的濃度高于5.2μg/mL。通過(guò)以上分析，我們需要對服用伏立康唑的患者的精神狀態(tài)進(jìn)行觀(guān)察，杜絕由于血藥濃度過(guò)高導致的類(lèi)似現象。