背景介紹

21世紀以來(lái)，經(jīng)濟與科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步推動(dòng)著(zhù)醫療衛生事業(yè)的迅速發(fā)展，隨著(zhù)智慧醫療的提出，人類(lèi)已經(jīng)正式進(jìn)入精準醫療時(shí)代。精準醫療是指將個(gè)人劃分為不同的亞群體，這些亞群體對特定疾病的易感性及特定治療的反應性均不相同，然后綜合考慮每個(gè)患者的個(gè)體特征，包括基因、環(huán)境和生活習慣等，從而制訂最佳的治療方案。個(gè)體化用藥是實(shí)現精準醫療的基礎，它是根據每個(gè)患者的個(gè)體差異，結合藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數，并由最新的臨床藥物治療指南來(lái)選擇最佳用藥方案。

1.?TDM在他克莫司個(gè)體化用藥中的應用

他克莫司自20世紀90年代上市以來(lái)，以其為基礎的免疫抑制方案顯著(zhù)降低了肝、腎等實(shí)體器官移植后的急性排斥反應、耐皮質(zhì)激素排斥反應、難治性排斥反應以及慢性排斥反應的發(fā)生率，顯著(zhù)改善了移植物功能，減少了皮質(zhì)激素的用量，并降低了巨細胞病毒等感染的發(fā)生率。但是，由于治療指數窄及個(gè)體間差異大，對他克莫司進(jìn)行治療藥物監測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）成為了臨床的常規手段，以使其暴露量維持在目標值范圍內，在避免移植排斥反應的同時(shí)最大限度地減少腎毒性的發(fā)生。目前，監測他克莫司血藥濃度的方法主要是測量C0和血藥濃度—時(shí)間曲線(xiàn)下面積（Area Under Concentration-time Curve，AUC）。有研究表明，僅測定C0對于TDM是不夠的，AUC更為可靠。但是 AUC的準確測定通常需要在服用藥物后12 h內進(jìn)行密集采血，這增加了患者和醫療團隊的負擔， 而且成本高昂，C0的測定容易操作因而更為常用。C0可以通過(guò)免疫分析法或液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行測定，這兩種方法在臨床應用中所占的比例幾乎相同。免疫分析法在測定C0時(shí)具有速度快和操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，但液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法仍作為測定C0的金方法。然而，當C0在指南推薦的治療窗范圍內時(shí)仍有某些患者發(fā)生排斥反應或毒性反應，使得一些臨床醫生開(kāi)始質(zhì)疑利用TDM來(lái)確定他克莫司最佳濃度時(shí)對于C0的依賴(lài)。最佳濃度存在爭議的原因之一是他克莫司C0與排斥反應之間的相關(guān)性不明確。此外，他克莫司在各類(lèi)移植患者中的推薦濃度也在不斷變化，例如對于腎移植患者，他克莫司目標濃度在20世紀90年代初期曾高達20 ng/ml，但在最新的研究中，該范圍是4 ~ 12 ng/ml。要確定他克莫司的最佳濃度范圍是一件非常困難的事情。事實(shí)上，該范圍是根據臨床經(jīng)驗確定的，主要取決于移植后的時(shí)間、使用時(shí)的并發(fā)癥及急性排斥反應發(fā)生的風(fēng)險。利用TDM指導他克莫司個(gè)體化用藥的一個(gè)缺陷是患者的初始劑量是根據臨床經(jīng)驗確定的。然而患者間變異度的存在使得他克莫司的血藥濃度差別很大，有時(shí)甚至可達10倍以上。因此，在臨床上可以通過(guò)TDM聯(lián)合其他手段應用于他克莫司的個(gè)體化用藥，以提高療效。

2.?基因多態(tài)性在他克莫司個(gè)體化用藥中的應用

他克莫司口服給藥后，由胃腸道和肝臟中的細胞色素P450酶系統中的CYP3A酶代謝，主要包括 CYP3A4、CYP3A5及CYP3A家族的其他成員如 CYP3A7、CYP3A43等。參與他克莫司生物轉化的主要的酶是CYP3A5，而CYP3A4的催化效率則相對較低。鑒于 CYP3A5基因型對他克莫司血藥濃度的強烈影響，有學(xué)者建議可以通過(guò)基因檢測來(lái)指導他克莫司的個(gè)體化用藥，尤其是在術(shù)后早期針對于患者的初始劑量。鑒于CYP3A5基因型對他克莫司血藥濃度的強烈影響，有學(xué)者建議，可以通過(guò)基因檢測來(lái)指導他克莫司的個(gè)體化用藥，尤其是在術(shù)后早期針對于患者的初始劑量。

3.?群體藥代動(dòng)力學(xué)在他克莫司個(gè)體化用藥中的應用

群體藥代動(dòng)力學(xué)是將經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)模型與群體統計學(xué)模型結合分析，定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素，研究給予標準劑量方案時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)的變異性，為制訂更加合理、有效的臨床給藥方案提供全面的量化信息。群體藥代動(dòng)力學(xué)在他克莫司個(gè)體化用藥中的應用可以追溯到20世紀90年代，具備著(zhù)傳統多點(diǎn)采樣研究方法所不具備的諸多優(yōu)勢。首先，群體藥代動(dòng)力學(xué)允許使用稀疏數據，這在很大程度上解決了臨床實(shí)際中需要密集取樣來(lái)制訂最佳用藥方案時(shí)所帶來(lái)的不便。例如，Chen等利用患者藥代動(dòng)力學(xué)數據和常規監測的C0數據建立了他克莫司群體藥代動(dòng)力學(xué)的二室模型，在此基礎上采用Bayesian方法估算了中國肝移植患者他克莫司的AUC，該方法在方便臨床應用的同時(shí)能夠更準確地估計患者體內他克莫司的暴露量。其次，群體藥代動(dòng)力學(xué)不是僅憑經(jīng)驗，而是能夠綜合考慮患者的個(gè)體特征及生化指標來(lái)制訂用藥的初始劑量。同時(shí)，群體藥代動(dòng)力學(xué)能夠更準確地估計個(gè)體間變異性及藥物平均參數值，并通過(guò)Bayesian反饋分析來(lái)實(shí)現劑量個(gè)體化。群體藥代動(dòng)力學(xué)還允許將不同實(shí)驗室及不同研究中心等不同來(lái)源的數據合并研究，不同數據集的組合通常會(huì )增加識別多室或非線(xiàn)性模型的能力，并能在模型估計中加入額外的協(xié)變量以不斷提高模型的預測準度和精度。此外，群體藥代動(dòng)力學(xué)也便于對特殊人群進(jìn)行整體研究，如Musuamba等與Wallin等分別建立群體藥代動(dòng)力學(xué)模型來(lái)提高他克莫司應用于兒童肝移植患者時(shí)的安全性和有效性。但是群體藥代動(dòng)力學(xué)模型也有一些不足。在建立群體藥代動(dòng)力學(xué)模型估計他克莫司的C0 或AUC時(shí)，納入協(xié)變量較少會(huì )影響模型預測結果的準確度和精密度；而納入協(xié)變量較多則面臨建模困難和計算復雜的問(wèn)題。其次群體藥代動(dòng)力學(xué)模型有能力發(fā)現一些新的影響因素，但藥物在體內的處置過(guò)程是一系列復雜的生化反應，那些通過(guò)復雜交互作用來(lái)影響他克莫司處置過(guò)程的因素可能會(huì )被排除甚至不被發(fā)現。更重要的是，目前最常用的非線(xiàn)性混合效應模型法計算過(guò)程復雜，在進(jìn)行模型的建立與優(yōu)化及最后參數的預測和結果解釋時(shí)需要由熟練掌握藥動(dòng)學(xué)知識的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)完成。這些都為群體藥代動(dòng)力學(xué)用于他克莫司的個(gè)體化用藥帶來(lái)了困難與挑戰。

4.?機器學(xué)習在他克莫司個(gè)體化用藥中的應用

機器學(xué)習本質(zhì)上是一種計算機算法，它們不需要領(lǐng)域專(zhuān)業(yè)知識，可以通過(guò)學(xué)習規則直接從數據中執行給定的任務(wù)。與傳統的統計模型相比，機器學(xué)習具有功率大、精度高、非線(xiàn)性效應建模能力強、對大基因組數據集的解釋能力強及無(wú)需正態(tài)分布檢驗等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，國內外學(xué)者利用多種機器學(xué)習算法建立模型，來(lái)輔助他克莫司的臨床個(gè)體化用藥。AUC被認為是與臨床效果最相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數，由于需要的采樣點(diǎn)較多等原因，該值的準確計算一直是臨床無(wú)法解決的難題，而Niel等利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )建立模型來(lái)估計腎移植患者他克莫司的AUC，該模型改善了傳統模型穩定性較差且預測過(guò)程繁瑣的特點(diǎn)，實(shí)現了幫助臨床醫生更好地監測那些由于他克莫司劑量不足而引起的風(fēng)險增加的移植人群，特別是依從性差，疑似他克莫司腎毒性或疑似排斥反應的患者。機器學(xué)習與個(gè)體化用藥相結合時(shí)還具有傳統方 法所不具備的其他優(yōu)勢，機器學(xué)習在遇到錯誤時(shí)能夠通過(guò)自我調整結構來(lái)解決推理問(wèn)題，同時(shí)還能處理大量的變量。一些更高效的機器學(xué)習技術(shù)的興起也呈現出對原有模型不斷優(yōu)化的能力。然而，機器學(xué)習在模型的構建過(guò)程中可能會(huì )面臨更耗時(shí)耗力的風(fēng)險，在可解釋性方面也面臨重大挑戰?？傊?，將機器學(xué)習用于他克莫司的個(gè)體化用藥的研究尚不是很成熟，但具有廣闊的發(fā)展前景。