【大數據分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？
發(fā)布日期：
2023-02-24
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前言

伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？一直以來(lái)都存在疑問(wèn)。該研究通過(guò)對24項已發(fā)表的相關(guān)文獻數據進(jìn)行了匯總性的分析總結，結果表明在伏立康唑的臨床應用中，適當進(jìn)行血藥濃度的檢測對保證治療效果和減少毒性還是非常有意義的。




【大數據分析】伏立康唑治療藥物監測的效用



01

摘要


伏立康唑藥物濃度檢測（TDM）目前在臨床上的應用已經(jīng)很普遍了，但是其指導效果還不明確。該研究分析了24項獨立研究，比較了治療、亞治療和超治療的臨床效果和毒性效應。分析表明，與使用低治療伏立康唑血清濃度（OR 2.30；95% CI 1.39–3.81）的患者相比，治療性伏立康唑血清濃度（1.0–2.2mg/L）的患者更有可能獲得成功的結局。設定1.0mg/L為治療閾值最能預測成功結局（OR 1.94；95% CI 1.04–3.62），成功結局的可能性提升2倍。但是治療濃度的患者沒(méi)有表現出更好的生存率。毒性終點(diǎn)匯總分析顯示，超治療伏立康唑血清濃度（4.0-6.0mg/L）的患者毒性風(fēng)險增加（OR 4.17；95%CI 2.08-8.36）。以6.0mg/L為超治療閾值最能預測毒性（OR 4.60；95% CI 1.49–14.16）。1.0-6.0mg/L的濃度范圍可以認為是既能達到成功治療效果，又盡可能的避免了藥物毒性反應。

02

前言


伏立康唑是第三代三唑類(lèi)抗真菌藥物，對大多數具有臨床意義的酵母菌和霉菌具有廣譜活性[1]。但是伏立康唑血清濃度屬于非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，而且還受到藥物相互作用、腸道吸收改變、遺傳多態(tài)性、炎癥和個(gè)體年齡和體重等因素的影響，變化很大[2、3]。越來(lái)越多的研究揭示了伏立康唑的暴露-反應關(guān)系，其中藥物劑量不足和過(guò)量可能會(huì )影響治療的有效性和安全性。在這些研究中，伏立康唑血清濃度>1.0 mg/L的患者臨床反應更好，而血清濃度高（>5.5mg/L）的患者出現藥物相關(guān)毒性的風(fēng)險更高[4]。隨著(zhù)越來(lái)越多的證據這些研究描述了支持伏立康唑暴露-反應關(guān)系，論證了伏立康唑治療藥物監測（TDM）的臨床用藥指導意義。然而，大多數已發(fā)表的研究均存在受到小樣本量、單中心實(shí)踐、回顧性設計和可變方法學(xué)方法等的問(wèn)題，難以具備很強的說(shuō)服力。
本研究的目的是通過(guò)綜合各獨立研究的數據結果，確定伏立康唑TDM在預測臨床結局和毒性中的作用，并進(jìn)一步確定最佳目標濃度。

03

結果


研究通過(guò)對書(shū)目數據庫（EMBASE、Ovid Medline 和 PubMed，1998年1月至2013年10月）使用關(guān)鍵詞”voriconazole”, “triazole”, “vfend”, “drug monitoring”, “pharmacovigilance”, “adverse drug reaction/reporting system”

【大數據分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？


進(jìn)行了計算機檢索，并采用圖1所示的系統評價(jià)大數據分析首選報告項目（PRISMA）標準用于最后文獻的篩選。最終從857篇文章中納入24項進(jìn)行研究。

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結果療效


24項研究的總體合并成功率為為69.5%。72.4%的治療性血清濃度患者獲得成功結局，而亞治療血清濃度的成功率是63.1%（P=0.001）。如圖所示2，接受治療性血清濃度的患者成功結局的機會(huì )是接受亞治療血清濃度患者的2倍（OR 2.30; 95% CI 1.39–3.81; I2=66%）。


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圖表?2?伏立康唑血清濃度高于研究閾值與低于治療閾值的患者的成功結局OR值比較（個(gè)體和合并OR值）

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靶向治療的療效


10項研究評估了伏立康唑靶向治療侵襲性真菌感染（IFI）的有效性，其中4項研究?jì)H包括霉菌病原體。有七項研究是根據歐洲癌癥/侵襲性真菌感染研究和治療組織合作小組和國家過(guò)敏和傳染病研究所真菌病研究小組（EORTC/MSG）對臨床、放射學(xué)和真菌學(xué)標準來(lái)定義了臨床成功的結局。有三項研究使用了其他的方式來(lái)定義成功結局（生存、臨床改善和/或微生物治愈、隨訪(fǎng)影像學(xué)檢查中病變的缺失或進(jìn)展）。結局評估的時(shí)間段差異也很大，7項研究的結局評估時(shí)間從2周到18個(gè)月不等，而其他3項研究則沒(méi)有具體說(shuō)明。在接受伏立康唑靶向治療的患者中，與血清濃度低于治療的患者相比，血清治療性藥物濃度組的成功結局幾率為2.1（69.6%vs51.6%, P=0.03）（OR 2.81; 95% CI 1.12–7.04; I2= 69%）（圖3a）。單純對“霉菌”的分析顯示，兩組之間的成功結局沒(méi)有差異（OR 1.65; 95% CI 0.40–6.88; I2=68%）。

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圖表 3 （a） 接受伏立康唑靶向治療IFI的患者中，治療血清濃度與亞治療血清濃度成功結局的個(gè)體和匯總OR值比較。（b） 接受伏立康唑靶向或經(jīng)驗性治療 IFI患者中， 治療血清濃度與亞治療血清濃度成功結局的個(gè)體和匯總OR值比較。（c） 接收預防性治療的IFI患者中，治療血清濃度與亞治療血清濃度成功結局的個(gè)體和匯總OR值比較。

06

靶向或經(jīng)驗性治療的療效


六項研究評估了伏立康唑對IFI靶向或經(jīng)驗治療的有效性。五項研究根據EORTC/MSG定義提出的臨床、放射學(xué)和真菌學(xué)標準定義了成功的結局。一項研究根據隨訪(fǎng)檢血清Β-D-葡聚糖或半乳甘露聚糖酶的減少來(lái)定義成功結局。四項研究的結局評估時(shí)間從7天到14天不等，兩項研究沒(méi)有報告。在接受伏立康唑靶向或經(jīng)驗性治療IFI的患者中，治療濃度和亞治療濃度的結局相似（72.1% vs 64.1%, P=0.05）（OR 2.06; 95% CI 0.99–4.27; I2=57%）（圖3b）。


07

預防效果


三項研究評估了伏立康唑預防IFI的有效性。在一項研究中，在治療期間沒(méi)有突破性IFI的情況下，預防被認為是有效的，而另一項研究將成功結局定義為沒(méi)有突破性IFI或真菌定植。在接受伏立康唑預防IFI的患者中，治療濃度組的成功結局率與亞治療濃度組相似（81.3%vs72.6%, P=0.58）（OR 1.56; 95% CI 0.32–7.66; I2=75%）（圖3c）。

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按閾值計算的功效


各項研究定義的治療閾值包括了從1.0至2.2mg/L的范圍。11項研究將治療閾值定義為1.0mg/L。兩項研究使用的治療閾值在1.5至1.9mg/L，四項研究使用的治療閾值為2.0mg/L或更高，一項研究則提供了各種閾值（包括1.0、1.5和2.0mg/L）。表1根據各種治療閾值給出了成功結局的合并OR，并表明閾值1.0 mg/L最能預測成功結局（OR 1.94; 95% CI 1.04–3.62，P=0.04）。

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表格?1?各種伏立康唑治療閾值成功結局的OR值
  • 生存
三項研究報告了生存期與伏立康唑血清濃度的相關(guān)性。這三項研究的總生存率為74.7%。伏立康唑治療血清濃度和亞治療血清濃度的患者生存率相當（75.4%vs70.1%，P=0.63）（OR 1.29; 95% CI 0.46–3.63;?I2=33%）。
  • 毒性
16項研究評估了伏立康唑血清濃度與毒性之間的關(guān)系。共分析2124例患者的3954例血清濃度的毒性結局。研究報告的毒性類(lèi)型包括肝毒性/胃腸道不耐受、神經(jīng)毒性、皮膚反應、心臟毒性和代謝紊亂。個(gè)別研究定義了“超治療”閾值。

有20.9%的患者發(fā)生過(guò)某種類(lèi)型的毒性。超治療伏立康唑血清濃度患者的毒性不良事件發(fā)生率高于非超治療血清濃度患者（31.4%vs17.8%，P?< 0.001）。如圖4所示，超治療血清伏立康唑水平的患者發(fā)生毒性的可能性是血清濃度較低的患者的4倍（OR 4.17; 95%CI 2.08–8.36; I2?=79%）。

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圖表 4 與濃度低于超治療閾值的患者相比，超治療伏立康唑血清濃度患者的個(gè)體和匯總毒性OR值

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肝毒性/胃腸道不耐受


有11項研究報告了伏立康唑血清濃度相關(guān)的肝毒性或胃腸道不耐受的發(fā)生率（表2）. 當單獨的肝功能相關(guān)酶濃度（AST、ALT、GGT、堿性磷酸酶）被分別列出時(shí)，最常升高的酶將用于風(fēng)險分析。肝毒性總發(fā)生率為5.7%。超治療血清濃度患者的肝毒性風(fēng)險幾乎是血清濃度較低的患者的 4 倍（12.4%vs4.2%，P?< 0.001）（OR 3.70; 95% CI 2.08–6.59; I2= 37%）（圖）5a）。

表格 2 評估伏立康唑血清濃度與毒性之間關(guān)系的研究特征

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神經(jīng)毒性


9項研究報告了與伏立康唑血清濃度相關(guān)的神經(jīng)毒性（腦病、肌陣攣、幻覺(jué)或視力障礙）的發(fā)生率（表2）?？傮w而言，18.7%的患者出現神經(jīng)毒性。超治療血清濃度患者的神經(jīng)毒性幾率是血清濃度較低的患者的5.60倍（28.9%vs16.5%,?P?= 0.002）（OR 5.60; 95% CI 1.84–17.00; I2?= 74%）（圖5b）。

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其它毒性


有三項研究報告了皮膚毒性，三項研究報告了代謝紊亂，兩項研究報告了伏立康唑血清濃度的心臟毒性。然而，由于案件數量少，無(wú)法進(jìn)行進(jìn)一步的合并分析。

【大數據分析】伏立康唑藥物濃度檢測對臨床治療效果的意義到底有多少？

圖表?5?（a）?超治療血清濃度患者與非超治療血清濃度患者，肝毒性的個(gè)體和合并OR值。（b）?超治療血清濃度患者與非超治療血清濃度患者，神經(jīng)毒性的個(gè)體和合并OR值。

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按閾值計算毒性


納入研究的“超治療”閾值在4.0至6.0mg/L之間變化。四項研究將超治療閾值定義為4.0毫克/毫升，三項研究使用5.0毫克/升，三項研究使用5.5毫克/毫升，三項研究使用6.0毫克/升。對于兩項未定義超治療閾值的研究，默認使用5.0mg / L的閾值。表3根據各種超治療閾值給出了合并的毒性ORs，并表明6.0 mg/L的閾值最能預測毒性（OR 4.60; 95% CI 1.49–14.16,?P?= 0.008）。

表格 3 匯總各種超治療閾值下毒性OR值

Supratherapeutic threshold ? value (mg/L)

OR (95% CI)

Number of studies

4.0?

4.53 (0.48–43.21)?

4?

5.0?

4.09 (0.90–18.46)?

5?

5.5?

4.81 (0.97–23.79)?

4?

6.0?

4.60 (1.49–14.16)?

3?

13

靈敏度分析


療效結局的敏感性分析表明，在各種類(lèi)型的研究中，包括高質(zhì)量研究（NOS評分>6）、評估14天后結局的研究、成人患者研究、酵母菌和霉菌感染的研究、不使用EORTC定義的研究以及允許在TDM結果后進(jìn)行臨床干預的研究中，治療性血清濃度成功結局的可能性都更大。研究規模、研究設計和種族等不影響成功結局效果。毒性結局的敏感性分析表明，在高質(zhì)量研究（NOS評分>6）中，超治療TDM的毒性可能性更大。研究規模、研究設計、研究種族等也不會(huì )影響其結果。

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結論


TDM在抗真菌藥物治療中應用越來(lái)越普遍，因此迫切需要關(guān)于靶標血清濃度和監測指南的建議。在這項匯總性分析中，研究團隊觀(guān)察到伏立康唑血清濃度與成功結局之間的暴露-反應關(guān)系。此外，我們證實(shí)了超治療伏立康唑血清濃度與毒性發(fā)展之間的相關(guān)性。研究團隊的研究結果表明，使用伏立康唑TDM將濃度控制在1.0-6.0 mg/L之間，可以?xún)?yōu)化臨床成功率并將毒性最小化。


參考文獻：

1.? Herbrecht, R.,?Voriconazole: therapeutic review of a new azole antifungal.?Expert Rev Anti Infect Ther, 2004.?2(4): p. 485-97.

2.? Andes, D.,?Optimizing antifungal choice and administration.?Curr Med Res Opin, 2013.?29 Suppl 4: p. 13-8.

3.? van Wanrooy, M.J., et al.,?Inflammation is associated with voriconazole trough concentrations.?Antimicrob Agents Chemother, 2014.?58(12): p. 7098-101.

4.? Troke, P.F., H.P. Hockey, and W.W. Hope,?Observational study of the clinical efficacy of voriconazole and its relationship to plasma concentrations in patients.?Antimicrob Agents Chemother, 2011.?55(10): p. 4782-8.




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