目前全球范圍內對兒童伏立康唑治療侵襲性真菌感染的給藥方案尚無(wú)一致意見(jiàn)。2006年伏立康唑注冊說(shuō)明書(shū)中的兒童靜脈給藥方案與成人一致 ( 維持量每12小時(shí)1次，每次4mg·kg^－1?)?^［2］。2008年美國真菌病診治指南指出: 為使兒童獲得與成年 人靜脈維持劑量的暴露量相當，兒童患者中的靜脈維持劑量應當為7mg·kg^－1每日2次^［3］。2009年我國《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》中推薦的方案為: 7mg·kg^－1每12小時(shí)1次靜脈滴注或第1天6mg·kg^－1每12小時(shí)1次，隨后4mg·kg^－1每12小時(shí)1次靜脈滴注; 口服劑量: 體質(zhì)量＜40 kg，100 mg每12小時(shí) 1次; 體質(zhì)量≥40 kg，200mg每12小時(shí)1次^［4］。比較可發(fā)現，國內指南并未嚴格區分成人與兒童給藥方案的不同。相關(guān)研究表明，在給予相同劑量伏立康唑后，體內血藥濃度具有較大的個(gè)體變異，這給臨床帶來(lái)了挑戰^［5］。據國外文獻報道，伏立康唑的安全濃度范圍是1～5.5 μg·mL^－1?，當血藥濃度低于1μg·mL^－1可能引起治療失效，當濃度高于5.5μg·mL^－1?可能引起神經(jīng)毒性和肝功能損傷^［6-7］。

所有患兒接受伏立康唑靜脈滴注和(或)口服進(jìn)行的序貫療法治療。首次給藥第一個(gè)24 h給予負荷劑量，每12小時(shí)給藥1次，每次6mg·kg^－1?靜滴。隨后給予維持劑量，每12小時(shí)給藥1次，每次4mg· kg^－1?靜滴。由于口服片劑的生物利用度很高 ( 96% ) ，在有臨床指針時(shí)予伏立康唑口服給藥序貫治療，每12小時(shí)給藥 1次，每次4mg·kg^－1?口服。并根據TDM結果和臨床療效調整后續給藥劑量?；純哼B續給藥至少3d達穩態(tài)后，在下一次給藥前采集靜脈血，離心取上層血漿，進(jìn)行藥物濃度檢測。每名患兒至少采集一次血樣測定藥物濃度。依據國外文獻報道，伏立康唑目標濃度范圍設定為 1～5.5μg·mL^－1?。

伏立康唑給藥2～6周后符合以下條件患兒為治療有效:

(1)?臨床癥狀及體征明顯減輕或消失(包括體溫、肺部啰音和痰量) ;

(2)?影像學(xué)病灶明顯吸收或消失;

(3)?真菌培養陽(yáng)性轉陰性。

自76 名患兒共采集伏立康唑谷濃度檢測血樣 99 例，其中 92 例在靜脈給藥后采集，7例在口服給藥后采集。靜脈給藥劑量中位值為5.85mg·kg^－1·dose^－1?(4.15～8.82mg· kg^－1·dose^－1?) ，口服給藥劑量中位值為5.38mg·kg^－1·dose^－1?(3.60～8.12 mg·kg^－1?·dose^－1?) (P=0.87) 。測定伏立康唑濃度中位值為0.784 μg· mL^－1?( 0.025～9.910 μg·mL^－1) ，其中44例 ( 44.4% ) 達到目標濃度范圍(1～5.5 μg·mL^－1) ，53例(53.5% ) 濃度＜1μg·mL^－1，2例(2.02%) 濃度＞5.5 μg·mL^－1?，見(jiàn)圖 1。個(gè)體間和個(gè)體內血藥濃度變異系數分別為97.0% 和69.6% 。給藥劑量與血藥濃度之間缺乏相關(guān)性(r= 0.252，P=0.315) 。

患兒平均年齡( 2.45 ± 3.22) 歲，分布2個(gè) 月～14 歲，6歲以下64 例 ( 84.2% ) ，6 歲～14 歲12 例( 15.8% ) 。年齡＜6 歲的患兒與年齡 ＞6 歲的患者相比，谷濃度要達到設定范圍( 1～5.5 μg·mL^－1?) 需要給予更高劑量的伏立康唑( 6.1 mg·kg?^{－ 1?}/次 vs.4.55 mg·kg^－1?/次，P＜0.05) ，見(jiàn)圖 2。

分析 41 例確診( 20例) 和臨床診斷( 21 例) 侵襲性真菌感染患兒的血藥濃度( 共 60 份血樣) 與臨床療效相關(guān)性，32 例患兒( 43 份血樣) 臨床治療有效，9 例患兒( 17 份血樣)

治療失敗。治療成功的患兒中，谷濃度＜ 1 μg· mL^－1?的血樣20 份( 46．5% ) ，谷濃度≥1 μg·mL^－1?的血樣 23 份( 53． 5% ) ; 治療失敗的患兒中，谷濃度＜1μg·mL^－1的血樣 10 份( 58． 8% ) ，谷濃度≥1 μg· mL^－1的血樣7 份( 41． 2% ) ?？梢?jiàn)谷濃度 ＜ 1 μg· mL^－1的樣本中治療失敗率高于成功率( 58．8% VS 46．5% ) ，但差異無(wú)統計學(xué)意義( P = 0.390) ，見(jiàn)表1。5 名患兒治療過(guò)程中監測谷濃度＜1μg·mL^－1?且療效不佳，通過(guò)提高給藥劑量使谷濃度達 1 μg· mL^－1?以上，最終治療有效。

?2?例谷濃度≥5.5 μg·mL^－1?的患兒均出現肝功能異常，而低于此濃度則無(wú)此不良反應發(fā)生; 1例患兒出現皮疹。上述不良反應于患兒停藥后逐漸好轉。

討論：

據國外文獻報道，伏立康唑推薦的目標治療濃度范圍是 1～5.5 μg·mL?^－1?。選擇1mg·L^－1作為低限是考慮了以下因素: (1) 念珠菌屬的 MCI，(2) 伏立康唑對念珠菌屬 MCI 的拐點(diǎn)，(3) 對曲霉屬MCI 的拐點(diǎn)。從以往的研究看，谷濃度≤1 μg·mL^－1的 患者療效不佳的比率更高。而當谷濃度超過(guò)5.5 mg ·L^－1，患者可能出現神經(jīng)系統毒性反應、視覺(jué)障礙、肝功能異常^［6-7］。本研究中測定伏立康唑濃度的中位值為0.784 μg·mL^－1?( 0.025～9．910 μg·mL^－1?) ，其中僅 44 例( 44.4% ) 達到目標濃度范圍( 1～5.5μg·mL^－1?) ，53 例( 53.5% ) 濃度 ＜ 1 μg·mL^－1?。提示在目前常規給藥方案下，部分患兒難以達到目標治療濃度。2 例( 2.02% ) 谷濃度≥5. 5 μg·mL^－1?的患兒均出現肝功能異常，而低于此濃度則無(wú)此不良反應發(fā)生，說(shuō)明高血漿濃度的伏立康唑可引起肝臟毒性。而在谷濃度達到設定范圍( 1～5.5 μg·mL^－1?)的患兒中，年齡＜ 6 歲的患兒與年齡＞6 歲的患者相比，伏立康唑的給藥劑量更高( 6.1 mg·kg^－1?/次VS 4.55 mg·kg^－1?/次，P＜0.05) 。說(shuō)明低齡兒童較年長(cháng)兒具有更高的藥物清除能力和更大的分布容積，因此為達到治療濃度需要給予更高劑量的伏立康唑^［8］。

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