【文獻解讀】血藥濃度監測幫助患者規避伏立康唑副作用風(fēng)險完成全程治療
發(fā)布日期：
2022-12-19
瀏覽次數：
0
摘要：




該研究是針對伏立康唑抗真菌治療過(guò)程中的肝臟毒性和視覺(jué)癥狀的一項回歸性研究。通過(guò)對401例使用過(guò)伏立康唑治療的患者的血藥谷濃度檢測，結合這些患者的肝臟損傷、視覺(jué)癥狀等副作用的分析，利用ROC曲線(xiàn)法獲得是否會(huì )誘發(fā)副反應的血藥谷濃度cut-offs值（Cmin cut-offs）。其中對誘導肝功能損傷的血藥谷濃度cut-offs值設定為3.5 ug/ml，誘導出現視覺(jué)癥狀的血藥谷濃度cut-offs值為4.2ug/ml。試驗對象中，62.5%的出現肝臟損傷患者曾終止治療。在對其中8位患者調整劑量后，最終完成全程治療。相應的，26.3%的有視覺(jué)癥狀的患者也曾終止治療。對其中27里患者進(jìn)行藥物劑量調整后最終完成全程治療。體現出血藥濃度檢測對抗生素臨床應用中的重要意義。


文章解讀

伏立康唑抗真菌治療過(guò)程中進(jìn)行藥物濃度管理對預防和控制肝臟毒性和視覺(jué)癥狀的作用：一項日本的多中心研究


研究背景

伏立康唑是治療曲霉菌病和侵襲性念珠菌病的首選藥物之一[1,2]，但是也常常引起視覺(jué)癥狀、神經(jīng)系統紊亂或肝臟毒性[3,4]。Park等人在研究中發(fā)現，伏立康唑的這些副作用常常導致治療無(wú)法持續，血藥在治療過(guò)程中引入藥物濃度檢測。鑒于亞洲人普遍存在（60%-70%）CYP2C10等位基因多態(tài)性[5]，使得亞洲人對伏立康唑的代謝能力下降，更容易出現毒副反應。檢測伏立康唑血藥濃度，并適當調整藥物濃度將有效控制毒副反應的發(fā)生。


研究方法

試驗設計：該回顧性研究選取了日本5家醫院，挑選了2015年至2018年間，年齡大于18歲的服用伏立康唑的受試者。排除了那些伏立康唑預防性用藥患者和那些意識不清不能確定視覺(jué)癥狀的患者。這些受試者在研究期間至少檢測過(guò)一次血藥谷濃度。受試者的各種醫學(xué)記錄被收集分析。肝功能的毒性通過(guò)每周的實(shí)驗室檢測或進(jìn)行TDM的那一周的實(shí)驗室檢測數據來(lái)確定。

劑量調整和TDM方式：伏立康唑的足量服用方式為一日兩次，每次5-6 mg/kg劑量，并以一日兩次，每次3-4mg/kg維持。當發(fā)生肝臟功能損傷，維持劑量減少為1.5-2 mg/kg。TDM時(shí)間為開(kāi)始治療后4-10天內。伏立康唑的谷濃度目標為1-5 ug/ml[6]。

副作用判斷依據：肝功能的評測主要通過(guò)實(shí)驗室檢測的ALT、AST、GGT、ALP、BIL檢測數據，副作用參考不良事件通用屬于標準版5.0進(jìn)行評定（22）。當AST或ALT的測量值超過(guò)正常值或基礎值的三倍則判定為肝功能受損。治療過(guò)程中的發(fā)生的各種視覺(jué)癥狀包括顏色感知變化、視覺(jué)模糊、亮斑、波紋線(xiàn)、微光等，均需被視為伏立康唑服用的副作用。

統計學(xué)處理：采用卡方檢驗分析分類(lèi)數據，配對t檢驗進(jìn)行連續新數據的分析。Cut-offs值采用ROC曲線(xiàn)進(jìn)行判定。


研究結果分析

患者特征描述

最終401例患者入圍該研究。隨訪(fǎng)時(shí)間中位數是48天（包含23天到129天）?；颊叩姆诸?lèi)信息及臨床特征如表格1所示。

表格?1患者統計和臨床特征

Factors

Total population of the study(n=401)

Age(range)

61.8±15.5(18-91)

Male/female, no. of patients

228/173

Body weight (range)

51.7±10.5(28.6-110.6)

Primary disease, no. of patients(rate)


Haematological malignancy

157(39.2%)

Collagen disease

88(21.9%)

Solid organ malignancy

39(9.79%)

Benign respiratory tract disease

23(5.7%)

Diabetes

17(4.2%)

Inflammatory bowel disease

17(4.2%)

Skin and soft tissue disease

12(3.0%)

Solid organ transplantation

4(1.0%)

Liver cirrhosis

13(3.2%) (Child-Pugh A, 2;B,4;C,7)

Chronic renal disease

7(1.7%)

Neurological disease

6(1.5%)

Other

31(7.7%)

Diagnosis of the fungal disease, no. of patients(rate)


Proven

99(24.79%)

Candidiasis

46

Aspergillosis

37(coinfection with cryptococcosis:1)

Cryptococcosis

9

Other

8

Probable/possible

209(52.19%)

Undiagnosed ? (empirical therapy)

93(23.2%)

Route of administration in initial therapy


Intravenous

119(29.7%)

Oral

282(70.3%)


伏立康唑血藥谷濃度

在接受負荷劑量的患者中，初始治療日的中位劑量(IQR)為5.9 mg/kg，每日2次(5.4 ~ 6.1)。維持劑量中位值為3.8 mg/kg。TDM的實(shí)施主要在治療開(kāi)始后6天左右。血藥谷濃度中位值為3.33 ug/ml。其中，29.6%的患者Cmin≥5 ug/ml，6.6%的患者≤1 ug/ml（如表格2所示）。

表格 2 伏立康唑初始谷濃度

Initial Cain

Total(n=401)

Adequate dosing and timing of TDM(n=226)

Median
(interquartile range) (ug/mL)

3.33(1.90-5.13)

3.91(2.50-5.48)

Cmin?? categories



<1ug/mL

44(11.0%)

15(6.6%)

1-5ug/mL

(target concentration range)

249(62.19%)

144(63.79%)

≥5ug/mL

108(26.9%)

67(29.69%)


副作用與伏立康唑血藥谷濃度調整

治療過(guò)程中，有24位患者（6.0%）發(fā)生了肝臟毒性，38位（9.5%）患者出現了視覺(jué)癥狀。10位患者因為肝臟毒性作用暫時(shí)終止了伏立康唑的服用，而有11為患者也因為視覺(jué)癥狀而終止。圖1展示了采用ROC曲線(xiàn)分析伏立康唑血藥谷濃度和副作用的關(guān)系結果。盡管較高的起始Cmin與視覺(jué)癥狀有相關(guān)性(AUC 0.603, cut-off 4.9μg/mL, OR 3.59, P = .037)，但是卻與肝臟毒性沒(méi)有顯著(zhù)相關(guān)性(AUC 0.562, cut-off 3.6 μg/mL, OR 1.67, P = .292)。但是Cmin卻與肝臟毒性(AUC 0.725, OR 5.20, P < .001)和視覺(jué)癥狀(AUC 0.684, OR 5.89, P < .001)都有明顯相關(guān)性。推算的肝臟毒性Cmin?cut-offs值為4.2 ug/ml， 視覺(jué)癥狀Cmin?cut-offs值為3.5ug/ml。針對Cmin較高且發(fā)生了肝臟毒性（8例）或視覺(jué)癥狀（27例）的患者進(jìn)行了劑量減量，使其Cmin恢復到標準水平，其副作用均得到了緩解，并完成了整個(gè)伏立康唑的治療療程。表格3顯示了其實(shí)Cmin的分布以及劑量的調整。

【文獻解讀】血藥濃度監測幫助患者規避伏立康唑副作用風(fēng)險完成全程治療


表格 3 根據伏立康唑初始谷濃度(Cmin)調整伏立康唑劑量


Subsequent Cmin?(ug/mL)

Dose ? adjustment

<1

1-5

≥5

Total

No data available

Dose adjustment (n=120) ?

3(2.7%)

96(87.3%)

11(10.0%)

110(100%)

10

Dose reduction (n=95)

1(1.2%)

74(87.0%)

10(11.8%)

85(1009%)

10

Dose increase (n=25)

2(8.0%)

22(88.0%)

1(4.09%)

25(100%)

0

Same dose (n=220)

18(11.6%)

128(82.69%)

9(5.89%)

155(100%)

65


研究結論

該研究完整的展示了伏立康唑血藥谷濃度與各種副作用之間的關(guān)系，尤其證實(shí)了維持治療過(guò)程中血藥谷濃度明顯與副作用相關(guān)。并且通過(guò)調整劑量使血藥濃度恢復到標準濃度后，可明顯改善臨床癥狀，使治療過(guò)程得以延續?？梢?jiàn)，在伏立康唑治療過(guò)程中，適當采用TDM檢測血藥濃度，有助于臨床治療的實(shí)施。


【文獻解讀】血藥濃度監測幫助患者規避伏立康唑副作用風(fēng)險完成全程治療

相關(guān)推薦