【文獻解讀】紫杉醇的治療藥物監測研究進(jìn)展
發(fā)布日期：
2022-12-19
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紫杉醇作用機制與臨床應用

紫杉醇是紫杉烷環(huán)的二萜類(lèi)化合物，可特異性結合于微管蛋白的β單位，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白裝配成微管和抑制微管的解聚來(lái)引發(fā)染色體畸變，從而導致腫瘤細胞死亡。

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紫杉醇還可抑制細胞遷移，中斷有絲分裂，進(jìn)而抑制腫瘤細胞的生成。近些年關(guān)于紫杉醇作用機制的研究不斷深入，Wang J等[1]觀(guān)察到紫杉醇可誘導非內皮細胞有絲分裂停止，同時(shí)抑制腫瘤血管內皮細胞的增殖和遷移，具有較強的抗血管生成作用。此外，紫杉醇還具有一定免疫活性，可參加調節機體免疫功能。

總之，越來(lái)越多的研究證明紫杉醇可通過(guò)多種途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。紫杉醇自1971年發(fā)現至今已在臨床廣泛應用，其適應證由治療卵巢癌，擴展到胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種惡性腫瘤。有研究表明，紫杉醇對轉移性腎癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、視網(wǎng)膜瘤、艾滋病相關(guān)的卡波濟氏肉瘤等也有一定的療效。隨著(zhù)紫杉醇的大量應用，許多科研探索也在深入進(jìn)行，如Chen Y等[2]發(fā)現低劑量紫杉醇48h脈沖給藥后，可以使腫瘤細胞積聚在對放療最敏感的G2/M期，從而提高放療的敏感性，但不增加毒性反應。此外，Campone M等[3]對16例不同類(lèi)型的腫瘤患者給予紫杉醇和依維莫司聯(lián)合治療，結果顯示依維莫司可降低紫杉醇使用劑量，并增加機體對紫杉醇的敏感性，減少耐藥性產(chǎn)生。這些研究豐富了紫杉醇在抗腫瘤領(lǐng)域的應用，為紫杉醇在臨床廣泛發(fā)揮作用提供了充分的理論依據。


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紫杉醇藥動(dòng)學(xué)特征

紫杉醇具有高度親脂性，不溶于水，其血漿蛋白結合率為89％～98％，與白蛋白的結合率較高，在人體內具有較大的穩態(tài)分布容積，可達50～650L/m2 。由于紫杉醇的高親脂性，藥物進(jìn)入體內后可迅速通過(guò)被動(dòng)擴散方式進(jìn)入肝細胞，并特異性識別肝細胞的Oatp1a/1b轉運蛋白[4]，進(jìn)行肝臟代謝。隨后，紫杉醇的代謝物隨膽汁進(jìn)入腸道，90％以上經(jīng)糞便排出體外，只有5％左右經(jīng)過(guò)腎臟排泄。紫杉醇在臨床上的給藥方式多為按體表面積計算劑量的靜脈注射，劑量范圍135～350mg/m2 ，給藥時(shí)間主要集中于3h和24h兩種，平均穩態(tài)血藥濃度為0.2～8.45mg/L。早期大量關(guān)于紫杉醇在人體內的藥動(dòng)學(xué)報告認為紫杉醇的體內分布為二室模型，血藥峰濃度（cmax）及曲線(xiàn)下面積（AUC）與給藥劑量有關(guān)，其藥動(dòng)學(xué)呈現線(xiàn)性特征。然而，隨著(zhù)紫杉醇在臨床上的廣泛應用，發(fā)現線(xiàn)性模型無(wú)法描述完整的紫杉醇分布曲線(xiàn)，其非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征日趨明顯。

有文獻報道，靜脈持續給予紫杉醇3h后，體內cmax和AUC的數值與輸液時(shí)間并不成比例增加，表現為非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征[5]?。這種現象可能與藥物在體內分布廣泛，細胞膜轉運和組織結合達到飽和有關(guān)。國內目前對紫杉醇藥動(dòng)學(xué)研究的結果不同。李蘇等[6]對靜脈滴注紫杉醇3 h的血藥濃度進(jìn)行測定，結果顯示靜脈滴注結束時(shí)血藥濃度為最高，最大濃度為10.25mg/L。而在楊瑩等[7]的研究觀(guān)察中，紫杉醇在靜脈滴注10min 時(shí)即可達到最大濃度，其值為14.39mg/L。除非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征外，紫杉醇在體內的代謝也存在較大的個(gè)體化差異，不同個(gè)體間的清除率可相差10倍左右。已有對群體藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics，PK）的研究結果表明，紫杉醇在體內的消除受性別、體表面積、年齡等因素影響，其中紫杉醇在男性體內的消除速率比女性大20％，體表面積每增加0.2m2 消除速率則會(huì )增加9％，而年齡每增加10歲消除速率則會(huì )隨之增加5％[8-9]。此外，紫杉醇消除速率與總膽紅素的水平成負相關(guān)，機體每增加10 μmol/L的總膽紅素，紫杉醇的消除速度降低14％。

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由于紫杉醇的非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征和機體的個(gè)體化差異，使得紫杉醇療效難以掌握，不良反應的發(fā)生也不易控制。目前，對紫杉醇藥動(dòng)學(xué)的研究結果還不夠統一，因此仍需要對紫杉醇進(jìn)行血藥濃度監測和個(gè)體化藥動(dòng)學(xué)研究。


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紫杉醇的TDM

TDM是指在藥物藥動(dòng)學(xué)原理指導下，通過(guò)運用各種現代分析手段，定量分析血液等生物樣品中的藥物及其代謝物的濃度，以探尋血藥濃度與療效和毒性反應的關(guān)系，進(jìn)而確定有效的血藥濃度范圍。通過(guò)該方法可以準確地計算不同患者的藥物最佳劑量，盡可能減少個(gè)體化差異，達到提高療效和減少不良反應的目的。

目前，進(jìn)行TDM的藥物主要包括以下情況：治療指數低、安全范圍窄、毒性大的藥物；具有非線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征和藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大的藥物；需長(cháng)期預防或治療應用的藥物；聯(lián)合用藥時(shí)可發(fā)生相互作用而致血藥濃度變化的藥物。多項研究發(fā)現，紫杉醇的療效和不良反應發(fā)生與血藥濃度和藥物暴露時(shí)間有密切關(guān)系，通過(guò)劑量調整來(lái)增加有效血藥濃度的藥物暴露時(shí)間是提高藥物療效和減少不良反應的有效方法。目前的研究認為，紫杉醇在血漿中呈雙向消除，分布半衰期為0.04～0.52h，清除半衰期為3.8～16.5h，平均穩態(tài)藥物濃度遠遠高于體內試驗有效抗腫瘤濃度[10]。進(jìn)行紫杉醇的TDM，可通過(guò)系統評估前一周期藥物在體內的藥動(dòng)學(xué)參數來(lái)指導后續治療時(shí)藥物的劑量，從而科學(xué)地實(shí)現個(gè)體化用藥。

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丹大生物

丹大生物創(chuàng )新性的研發(fā)出紫杉醇檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法），可同時(shí)檢測紫杉醇注射液，紫杉醇脂質(zhì)體，紫杉醇白蛋白結合型，三種不同制劑類(lèi)型紫杉醇，滿(mǎn)足臨床患者的檢測需求。同時(shí)通過(guò)搭載全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，便捷，快速的實(shí)現TDM檢測，為患者的精準治療提供TDM解決方案，科學(xué)的實(shí)現個(gè)體化用藥。

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參考文獻

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