廣州一男子易某，患精神分裂癥18年，2019年1月17日，易某因胡言亂語(yǔ)，行為異常，病情加重1個(gè)月后，入住廣州某醫院進(jìn)行治療，患者與2月11日出現休克，3月3日突發(fā)呼吸心跳驟停，3月4日因搶救無(wú)效死亡。其中，患者血藥濃度監測為：9-OH利培酮為36.38ng/ml，利培酮為15.53ng/ml，氨磺必利為334.22ng/ml。其家屬向醫院索賠89萬(wàn)，司法鑒定中心鑒定意見(jiàn)為：易某符合自身心臟肥大和精神藥物的不良反應導致急性心功能障礙而死亡。法醫鑒定醫生治療過(guò)程中存在過(guò)錯行為，法院最終判決醫院承擔一半民事賠償責任71萬(wàn)元。

利培酮( RIS)是非典型抗精神病藥物，對五羥色胺（5-HT2A）和多巴胺D2等受體具有較高的親和力，主要用于治療急、慢性精神分裂癥等疾病。RIS主要經(jīng)肝藥酶CYP2D6代謝生成9-羥基利培酮（9-OH-RIS)，9-OH-RIS與RIS藥理作用相似，二者總和構成總RIS抗精神病活性成分（總利培酮）。RIS治療窗相對較窄，與其他第二代抗精神病藥物相比，RIS誘發(fā)錐體外系癥狀以及高泌乳素血癥的發(fā)生率更高，并且具有血藥濃度依賴(lài)性。為了提高RIS的療效，減少不良反應的發(fā)生，神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì )（AGNP，2011年)?治療藥物監測（TDM)專(zhuān)家組推薦對RIS進(jìn)行常規TDM。

利培酮的毒性或藥物不良反應，一般與血藥濃度密切相關(guān)。在治療濃度下可出現一些輕微的藥物不良反應，隨濃度增高發(fā)生中毒反應的機率和嚴重程度增加。根據AGNP指南，總利培酮的有效范圍為20～60ng/mL，總利培酮＞60ng/mL會(huì )導致毒性風(fēng)險增加。

利培酮最常見(jiàn)藥物不良反應有失眠 、焦慮、激越、頭痛等，這些在治療濃度范圍內也可出現，存在較大的個(gè)體差異，并不是中毒的表現，而只是藥物的不良反應。輕度不良反應一般不需做特殊處理。

利培酮引起的中樞神經(jīng)系統毒性反應偶見(jiàn)，主要是注意力下降、嗜睡 、頭暈 、疲勞 、視物模糊、顫抖、遲發(fā)性運動(dòng)障礙、錐體外系癥狀等。這些毒性作用與利培酮血藥濃度密切相關(guān)。

利培酮引起的心血管系統毒性反應包括體位性低血壓、反射性心動(dòng)過(guò)速或高血壓的癥狀。利培酮所致的體位性低血壓，主要是由于利培酮阻斷α一受體活性。

利培酮為弱堿性藥物，口服易于吸收，首過(guò)效應明顯，在血漿中與α--酸性糖蛋白、球蛋白等結合，血漿蛋白結合率為88％。參與利培酮代謝的酶，主要是肝臟的細胞酶系統。利培酮的血藥濃度受以下因素影響：

使用固定劑量的利培酮，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和穩態(tài)血藥濃度存在著(zhù)明顯的個(gè)體差異，這與遺傳和種族因素有關(guān)。人體利培酮的代謝有快慢之分，這主要取決于肝臟酶的活性，而酶的活性與遺傳密切相關(guān)。

60歲以上老年人服用利培酮，即使與成人相同劑量的利培酮，老年人的血漿濃度大約是成年人的一倍。所以，老年人服用利培酮應注意從低劑量開(kāi)始。15歲以下兒童目前不推薦使用本藥。

多種藥物對利培酮血藥濃度有影響，酰胺咪嗪等藥物可誘導肝酶CYP2D6，增加利培酮的代謝，使利培酮中活性成份的血漿濃度下降，其它的肝酶誘導劑也會(huì )有相似的作用；酚噻嗪、三環(huán)抗抑郁藥和一些β-受體阻斷劑通過(guò)減少肝臟血流，使利培酮的代謝減慢，血藥濃度增加。

當肝功能不全時(shí)，肝微粒體酶的活力降低，導致利培酮代謝減慢，較小劑量即可達到有效血藥濃度。腎功能不全時(shí)，由于藥物排泄能力減低，游離藥物濃度增高而易導致中毒。吸煙者較不吸煙者利培酮血藥濃度低。

利培酮血藥濃度是指其穩態(tài)濃度的谷值。利培酮及其衍生物的半衰期在4-29小時(shí)之間，故達到固定劑量后應維持治療一周后再取血測定，以保證大多數患者的利培酮血藥濃度達穩態(tài)。取血時(shí)間應是末次服藥后的10-12h。如不能準確把握時(shí)間，稍晚一點(diǎn)取血比早好。取血時(shí)間誤差太大，對于測定結果會(huì )產(chǎn)生影響，這一點(diǎn)應引起重視。

對利培酮TDM報告進(jìn)行解讀時(shí)，應結合其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，治療濃度范圍，中毒濃度，特別是患者的臨床表現調整用藥劑量，以期達到以最低血藥濃度，產(chǎn)生最大的治療效果?？傊?，測定利培酮藥物濃度，可大大減少給藥的盲目性，有利于實(shí)現個(gè)體化治療，提高療效，減少藥物不良反應，并可檢查患者用藥的依從性，為服用利培酮過(guò)量中毒診斷和治療提供重要的客觀(guān)依據。